[메디칼업저버 신형주 기자] 2021년 기준 국내 6만 여명 환자와 8000억 규모의 처방 시장을 형성하고 있는 궤양성 대장염 치료제 시장이 신약들의 경쟁으로 뜨거워지고 있다.

난치성 질환인 궤양성 대장염을 치료하기 위한 치료제는 전통적인 1차 치료제로 메살라진 성분의 5-SAS 경구제와 스테로이드, 면역억제제 등이 사용되고 있다.

항염증제 및 면역조절제에도 반응하지 않는 중등도 또는 중증 환자에게 장 염증 원인 물질 자체를 차단하는 생물학적 제제인 킨텔레스(성분명 베돌리주맙), 스텔라라(우스테키주맙), 휴미라(아달리무맙), 레미케이드(인플렉시맙) 등이 활용된다.

최근에는 경구 약제인 인터루킨 억제제와 야누스인산화효소 억제제(JAK 억제제)가 궤양성 대장염 치료 옵션으로 사용되고 있다.

생물학적 제제는 주사제라는 한계로 환자들이 투여를 꺼려 하고, JAK 억제제는 심혈관계 안전성 문제가 부각되면서 의료현장에서는 안전하고 복약순응도가 높은 새로운 치료 옵션이 필요했다.

생물학적 제제와 JAK 억제제에 이어 궤양성 대장염 치료를 위한 신약 경쟁 첫 주자는 BMS의 제포시아(오자니모드)다.
 

기존 치료제들과 다른 새로운 S1P(Sphingosine 1-phosphate) 수용제 조절 기전인 제포시아는 지난해 2월 식품의약품안전처로부터 품목허가를 받고, 올해 1월부터 보험급여 적용받고 있다.

제포시아는 면역세포의 S1P 수용체와 결합해 이들이 림프절 밖으로 이동하는 것을 막고 궤양성 대장염 염증 발생을 억제하는 기전이다.

이런 기전을 바탕으로 제포시아는 임상 연구를 통해 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 환자에서 확인한 임상적 관해와 임상적 반응, 내시경적 개선 및 점막 치유 등 임상적 유효성을 보였다.

더불어 1일 1회 경구 투여의 투약 복용 편의성을 바탕으로 국내 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 환자들에게 또 하나의 치료 옵션이 될 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.

제포시아의 임상적 유효성과 안전성은 TRUE NORTH 연구와 TRUE NORTH OLE 연구에서 확인됐다.

TRUE NORTH 임상연구는 중등증-중증 활동성 궤양성 대장염 환자를 대상으로 제포시아 유도요법 및 유지요법의 임상정 유용성과 안전성 프로파일을 확인한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 3상 연구다.

총 52주간 중등증-중증의 궤양성 대장염 성인 환자가 총 1012명이 참여해 제포시 투여군 429명, 위약 대조군 216명을 2:1 무작위 배정한 코호트1과 제포시아 투여군 367명, 오픈라벨로 나눠 진행됐다.

5-ASA 및 코르티코스테로이드 등과 같은 기존 Conventional Agents에 적절히 조절되지 않은 환자 및 생물학적 제제에 적절히 조절되지 않은 환자도 포함됐다.

10주의 유도기간 동안 위약군 대비 유의하게 높은 임상적 관해, 임상적 반응 도달 비율 및 점막 치유 도달 비율을 확인했으며, 52주차에 위약군 대비 유의하게 높은 임상적 관해 유지 및 지속적 임상적 관해 비율을 확인했다.

제포시아를 지속 투여하고 52주차에 임상적 반응을 나타낸 환자에서 치료 3년까지 일관된 임상적 반응률 및 점막 치유 달성 비율 등 장기 임상적 유효성도 확인됐다.

BMS 관계자는 "궤양성 대장염 첫 치료제인 제포시아의 효과와 안전성을 알리는데 집중하고 있다"며 "궤양성 대장염의 장기간 치료전략이 필요한 특성과 치료 목표 달성이 10명 중 4명에 불과하다. 생물학적 주사제에 대한 부담 등 미충족 수요가 존재하고 있어 1일 1회 복용하는 경구제로 치료에 필요한 시간과 공간의 제약, 안전성에 대한 우려 등 환자 부담 및 미충족 수요를 해결할 수 있는 치료 옵션이라는 점을 강조할 것"이라고 밝혔다.

이어 "제포시아를 5년간 복용해도 임상적 관해가 유지되는 환자 비율이 높은 것으로 나타나고 있다"며 "안전하게 가장 먼저 사용할 수 있는 최신 치료 옵션이자, 면역원성이 적어 장기적 치료 효과가 좋아 기존 보편적 치료제와 생물학적 제제 사이의 미충족 수요를 채워 줄 수 있는 약제가 제포시아"라고 강조했다.

제포시아 이후 국내 시장에 들어온 또 다른 궤양성 대장염 치료 신약은 인터루킨-23(이하 IL-23) 억제제 옴보(미리키주맙)다.
 

옴보는 지난 2월 7일 식품의약품안전처로부터 품목허가를 획득했다.

옴보는 궤양성 대장염과 관련된 염증에 작용하는 IL-23의 p19 아단위(subunit)를 선택적으로 표적하는 기전으로 현재까지 유일한 치료제다.

염증성 질환을 유발하는 효과 사이토카인(IL-17A, IL-17F, IL-22 포함)의 공급원인 T세포 하위집단과 선천성 면역세포 하위집단의 분화, 확장 및 생존에 영항을 미치는 조절 사이토카인 IL-23를 선택적으로 차단해 사이토카인의 생산을 정상화할 수 있다는 것이 릴리 측의 설명이다.

옴보는 12주의 유도요법 후 평가에서 적절한 치료 반응이 있는 경우 유지요법으로 전환할 수 있다.

12주차에 적절한 치료적 이익이 보이지 않는 경우 12, 16, 20주까지 연장 유도요법을 진행한 후, 추가 정맥주입으로 치료적 이익을 보인 경우 유지요법을 시작할 수 있다.

LUCENT-1 유도 시험은 3:1 무작위 배정 후 0주, 4주, 8주에 옴보 300mg을 정맥 주입하거나 위약을 투여한 1162명의 환자를 대상으로 유효성이 평가됐다.

연구 결과, 옴보로 치료받은 환자군에서 4명 중 1명(24.2%)이 12주차에 임상 관해를 달성해, 위약 투여군(13.3%)보다 유의하게 높았다. 

이런 임상적 유효성은 하위 그룹에서도 일관되게 확인됐다. 또한 옴보 치료 환자군은 2주차부터 위약 투여군 대비 직장 출혈 하위 점수 및 배변 빈도 하위 점수가 더 크게 감소했다. 

LUCENT-1에서 옴보 치료 환자군 중 임상 반응이 나타난 환자는 63.5%으로 위약군 42.2%보다 유의하게 높았다.

릴리 관계자는 "의료 전문가 및 환자들은 여전히 장 절박증(bowel urgency), 배변 빈도 증가, 직장 출혈과 같은 궤양성 대장염의 파괴적인 증상들을 보다 효과적이고 지속적으로 개선할 수 있는 새로운 치료제에 대한 미충족 수요가 존재한다"며 "옴보는 중등도에서 중증의 성인 활동성 궤양성 대장염 환자의 치료를 위해 개발된 최초(first-in-class)이자 현재까지 유일한 IL-23 p19 억제제"라고 설명했다.

이어 "이번 식약처 허가는 과거의 생물학적 제제의 사용과 관계없이 대장염의 세가지 증상(대변 빈도, 직장 출혈 및 절박)을 완화하는 새로운 치료법을 국내 환자들에게 제공할 수 있게 됐다는 점에서 의미가 있다"고 전했다.

특히 환자 중심의 절박성 수치 평가 척도(Urgency Numeric Rating Scale, NRS)를 사용해 배변 절박증을 평가한 최소이자 유일한 임상시험을 진행했다.

관계자는 "국내 궤양성 대장염 환자들에게 존재하는 의학적 미충족 수요를 해결하기 위한 다양한 치료 옵션이 필요하다고 생각한다"며 "릴리는 옴보의 국내 발매 시점을 신중하게 검토하고 있으며, 궤양성 대장염으로 고통받는 국내 환자들에 빠르게 치료 혜택을 제공할 수 있도록 최선을 다할 것"이라고 강조했다.
 

궤양성 대장염 신약 경쟁에 로슈도 가세하고 있다.

로슈는 지난해 10월 로이반트의 염증성 장 질환 치료제 개발 전문 자회사인 텔라반트(Telavant)를 한화 약 9조 5000억원에 인수했다. 텔레반트는 새로운 TL1A 표적 항체 RVT-3101을 개발하고 있다.

RVT-3101은 궤양성 대장염과 크론병을 포함하는 염증성 장 질환 환자 치료를 위해 개발되고 있으며, 염증과 섬유증을 동시에 표적으로 하는 새로운 기전이다.

중등도~중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 RVT-3101 TUSCANY-2 임상 2b상 시험은 무작위, 이중맹검, 위약대조를 통해 245명 환자에 대한 최초의 장기적 용량 탐색 데이터를 제공했다.

임상 결과, 유지 치료 단계에서 임상적 관해 개선(56주차 36%)과 내시경적 개선(56주차 50%)을 보였다. 로슈는 최대한 빠른 시기에 글로벌 임상 3상을 시험을 시작할 계획이다.