[메디칼업저버 양영구 기자] PD-L1 억제제가 EGFR TKI 내성 전이성 비소세포폐암 환자의 생존 혜택 입증에 잇따라 실패했다. 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)에 이어 옵디보(니볼루맙)도 마찬가지다.

때문에 EGFR TKI 제제로 1차 치료를 받은 후 내성이 발생한 전이성 비소세포폐암 환자의 최적의 바이오마커는 PD-L1이 아닐 수 있다는 주장도 나온다.

EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료는 EGFR TKI 제제다. 1차 치료를 진행한 환자의 5년 생존율은 15~24%로 알려진다.

하지만 대부분의 환자는 EGFR TKI 제제에 내성을 보이며 최대 60%는 EGFR TKI 제제 내성의 원인이 후천적으로 발생한 EGFR 엑손20 T790M 변이 때문이다.

EGFR TKI 제제에 내성이 발생한 환자의 표준치료는 백금기반 화학요법이다.

그러나 이들의 무진행생존(PFS) 중앙값은 4.4~5.4개월에 불과해 미충족 수요는 여전하다.

글로벌 제약업계는 이 같은 미충족 수요를 해결하기 위해 PD-L1 계열 면역항암제의 가능성을 엿봤지만, 결과는 좋지 않았다.

실제로 임상3상 KEYNOTE-789 연구에서 키트루다는 항암화학요법과의 병용을 통해 EGFR TKI 제제 내성 전이성 비소세포폐암 환자 치료제로의 가능성을 타진했지만 통계적으로 유의미한 생존 혜택을 입증하지 못했다.

최근 발표된 임상3상 CheckMate-722 연구에 따르면 옵디보 역시 환자들에게 생존 혜택을 입증하지 못했다.

연구에는 EGFR TKI 제제로 치료받은 경험이 있는 EGFR 변이 전이성 비소세포폐암 환자 294명이 포함됐다. 이들은 이전에 1세대 또는 2세대 EGFR TKI 제제 또는 3세대 EGFR TKI 제제인 타그리소(오시머티닙)로 치료를 받았지만 질병이 진행된 환자였다.

이들은 1:1 비율로 옵디보+백금기반 항암화학 병용요법군과 백금기반 항암화학요법 단독군에 각각 무작위 배정돼 치료를 받았다.

1차 목표점은 PFS, 주요 2차 목표점은 9개월 및 12개월 PFS 비율, 전체생존(OS), 객관적 반응률(ORR), 반응기간(DoR) 등으로 설정됐다.

38.1개월(중앙값) 추적관찰 결과, 옵디보군은 대조군에 비해 PFS를 유의미하게 개선하지 못하면서 1차 목표점 달성에 실패했다(HR 0.75; 95% CI 0.56~1.00; P=0.0528). 옵디보군의 PFS 중앙값은 5.6개월로, 대조군 5.4개월 대비 차이가 발생하지 않았다.

주요 2차 목표점인 9개월 PFS 비율은 옵디보군이 25.9%, 대조군이 19.8%로 나타났고, 12개월 PFS 비율은 각각 21.2%, 15.9%였다.

OS 중앙값은 옵디보군이 19.4개월, 대조군이 15.9개월이었고, ORR은 각각 31.3%, 26.7%로 집계됐다. DoR 중앙값은 6.7개월과 5.6개월이었다.

다만, 사후분석에서 감작성 EGFR 변이가 있는 환자에서는 옵디보군이 대조군에 비해 PFS에서 이점이 있는 경향성을 보였다(HR 0.72; 95%CI 0.54~0.97).
3~4등급 치료관련 이상반응은 옵디보군이 44.7%에 달했지만, 대조군은 29.4%에 불과했다.

연구를 진행한 홍콩중문의대 Tony Mok 교수는 "이전에 EGFR TKI 제제로 치료받고 내성이 생긴 EGFR 변이 전이성 비소세포폐암 환자에서 옵디보와 백금기반 항암화학요법 병용 조합은 백금기반 항암화학요법 단독치료에 비해 PFS를 유의미하게 개선하지 못했다"고 말했다.

특히 이들 환자에게 PD-L1은 최적의 바이오마커가 아닐 수도 있다는 언급도 있었다.

그는 "이번 연구 결과를 볼 때 EGFR TKI 내성 전이성 비소세포폐암 환자에게 최적의 바이오마커는 PD-L1이 아닐 수도 있다"며 "종양 미세환경이 PD-L1 억제제를 수용하는지 여부를 알 수 있는 바이오마커 개발이 필요한 상황"이라고 전했다.