[메디칼업저버 배다현 기자] 유전자 편집 기술인 크리스퍼(CRISPR) 유전자가위를 알츠하이머병 치료에 접목하려는 시도가 이어지고 있다. 

알츠하이머병 발생과 관련된 유전자 편집에 성공했다는 연구 결과들이 발표되면서, 치매 치료법 개발에 새로운 실마리를 제공할 수 있을지 주목된다.

지난 16~20일 네덜란드 암스테르담에서 열린 알츠하이머협회 국제컨퍼런스(AAIC 2023)에서는 크리스퍼 유전자가위 기술을 접목한 치매 치료법 연구 2건이 발표됐다. 

크리스퍼 유전자가위는 3세대 유전자 편집기술로, 질병을 유발하는 DNA를 자르고 붙이는 방식으로 유전체를 교정한다. 

최근 크리스퍼 유전자가위 기술을 질병 치료에 활용하려는 시도가 이뤄지고 있으며, 특히 종양학 분야에서 암과 관련된 유전적 돌연변이를 표적하는 치료제 개발 연구가 활발하다. 

미국 캘리포니아 샌디에고대 Brent Aulston 박사 연구팀은 알츠하이머병 발병과 관련된 유전자인 아밀로이드전구체단백질(APP)을 표적하는 유전자 편집 치료법을 개발했다.

APP은 뇌의 다양한 효소에 의해 절단되는데, 절단 방식에 따라 신경세포를 보호하는 sAPPa 단백질 또는 병리적 형태의 베타 아밀로이드 단백질을 생성한다. 

베타 아밀로이드가 과잉 생성될 경우 플라크가 만들어지고, 이 플라크가 염증을 일으켜 치매가 발생하는 것으로 알려져 있다.

최근 미국식품의약국(FDA) 승인을 받은 치매 치료제 '레켐비(성분명 레카네맙)'도 베타 아밀로이드를 제거해 인지 및 기능 악화를 막는 기전이다. 

연구팀은 크리스퍼 유전자가위로 알츠하이머병 쥐모델의 APP을 편집해 베타 아밀로이드 생산을 감소시키고자 했다. 

연구 결과, 베타 아밀로이드 플라크 및 뇌 염증 관련 마커가 감소했으며, sAPPa 단백질이 증가해 신경계 기능 및 행동이 개선되는 것으로 나타났다. 유전자 편집으로 인한 예상치 못한 부작용은 발생하지 않았다. 

Aulston 박사는 "이번 연구는 쥐에서 크리스퍼 유전자가위 치료 전략이 안전하고 효과적임을 입증했다"며 "APP 편집 치료법을 향후 인간 대상 연구에 도입하는 것을 정당화하는 결과"라고 밝혔다. 

미국 듀크대 게놈기술센터 Boris Kantor 박사 연구팀은 크리스퍼 유전자가위 기술을 활용해 ApoE ε4 유전자를 감소시키고자 했다. 

ApoE ε4 유전자는 치매 발생 위험을 증가시키는 중요한 유전적 요소로 알려져 있다. ApoE ε4 유전자를 보유하고 있다고 반드시 치매에 걸리는 것은 아니나, 그 수가 많을수록 발병 위험이 증가한다. 

일반적으로 ApoE ε4 유전자 1카피(copy)를 보유하는 경우 알츠하이머병에 걸릴 위험은 2~3배로 증가하며, 2카피를 보유하는 경우 그 위험은 8~12배로 증가한다.

연구팀은 알츠하이머병 환자의 인간 유도만능줄기세포를 이용해 만든 소형 뇌와 인간화 마우스 모델에서 ApoE ε4 유전자를 감소시키는데 성공했다. 

치료법은 다른 ApoE 변이에는 영향을 미치지 않으면서 ApoE ε4 유전자만을 정확히 제거했다. 

Boris Kantor 박사는 "이번 연구 결과는 믿을 수 없을 정도로 흥미진진하다"며 "우리의 접근 방식이 현재 치료법이 없는 알츠하이머병을 치료하고 예방할 수 있는 새로운 전략임을 뒷받침 하는 증거"라고 말했다. 

다만 이러한 유전자 편집 기술로 알츠하이머병 치료가 가능할지는 아직 알 수 없다는 의견도 제기됐다. 

이뮨바이오 CEO인 Raymond J, Tesi 박사는 "이 기술은 매혹적이고 유망하지만 현시점에서 알츠하이머병에 크리스퍼 유전자가위를 적용하는 것은 최적의 방법은 아닐 수 있다"며 "크리스퍼 요법은 베타 아밀로이드 생성을 멈추게 하지만 제거할 수는 없다"고 지적했다. 

또한 "불행하게도 ApoE ε4를 가진 어떤 환자가 알츠하이머병에 걸릴지 알 수 없다"며 "ApoE ε4가 알츠하이머병을 유발하는 병리와 관련 있는지 또는 인지 저하 원인인지, 어떤 역할을 하는지 알 수 없어 추가 연구가 필요하다"고 덧붙였다.