[메디칼업저버 박선혜 기자] 비만 치료의 게임체인저로 평가받는 일라이 릴리의 마운자로(성분명 티르제파타이드) 자리를 릴리의 새로운 비만 치료 후보물질인 레타트루타이드가 위협하고 있다.

23~26일 미국 샌디에이고에서 열린 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2023)에서는 비만 그리고 2형 당뇨병(이하 당뇨병) 환자를 대상으로 진행된 두 가지 레타트루타이드 임상2상 결과가 공개됐다. 

결과에 따르면, 레타트루타이드 고용량은 당뇨병이 없는 과체중 또는 비만 환자의 48주째 체중을 무려 24% 낮췄다. 마운자로의 체중 감량 효과가 약 20%라는 것과 비교하면 상당한 효과다. 또 레타트루타이드 고용랑은 당뇨병 환자의 36주째 체중을 약 17% 줄이는 것으로 조사됐다.

레타트루타이드는 GIP/GLP-1/글루카곤(GCG) 수용체 삼중 작용제로 임상1상에서 의미 있는 혈당 및 체중 조절 효과를 보여 이번 임상2상이 이뤄졌다.

비만치료제로서 가능성을 본 레타트루타이드 임상2상 결과는 학술대회 발표와 동시에 NEJM 6월 26일자 온라인판에 실렸다.

연구에는 당뇨병이 없으며 체질량지수(BMI)가 30kg/㎡ 이상 또는 27~30kg/㎡이면서 최소 하나 이상 체중 관련 합병증이 있는 성인 338명이 모집됐다. 전체 참가자 중 51.8%가 남성이었고 평균 나이는 48세, 평균 BMI는 37kg/㎡였다.

전체 환자군은 레타트루타이드 △1mg군 △시작 용량이 2mg인 4mg군 △시작 용량 4mg으로 유지한 군 △시작 용량이 2mg인 8mg군 △시작 용량이 4mg인 8mg군 △시작 용량이 2mg인 12mg군 △위약군에 2:1:1:1:1:2:2 비율로 무작위 배정돼 48주 동안 주 1회 치료받았다.

1차 목표점은 등록 당시 대비 24주째 체중 감소율로 정의했다. 2차 목표점은 등록 당시 대비 48주째 체중 감소율 그리고 최소 5%, 10%, 15% 이상 체중 감소 도달률로 설정했다.

분석 결과, 레타트루타이드군 24주째 체중 최소 제곱 평균 감소율은 1mg군 7.2%, 모든 4mg군 12.9%, 모든 8mg군 17.3%, 12mg군 17.5%였고 위약군은 1.6%에 그쳤다. 

48주째 체중 최소 제곱 평균 감소율은 레타트루타이드 1mg군 8.7%, 모든 4mg군 17.1%, 모든 8mg군 22.8%, 12mg군 24.2%였고, 위약군은 2.1%에 불과했다. 

48주째 최소 5%, 10%, 15% 이상 체중 감소 도달률은 레타트루타이드 4mg군이 각 92%, 75%, 60%, 8mg군이 각 100%, 91%, 75%, 12mg군이 각 100%, 93%, 83%로 조사됐다. 반면 위약군 각 27%, 9%, 2%에 그쳤다.

아울러 레타트루타이드 고용량 투약은 등록 당시 대비 중성지방 수치 평균 40%, LDL-콜레스테롤 수치 평균 22% 감소와 연관된 것으로 조사됐다. 

레타트루타이드군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 위장관계 사건으로, 용량과 관련돼 나타났고 대부분 경도~중등도 수준이었다. 심박수는 용량 의존적으로 증가해 24주째 최고조에 도달한 이후 감소했다.

연구를 진행한 미국 예일대학 Ania M. Jastreboff 교수는 "치료 약 1년 이후 이 정도 수준의 체중 감량 효과를 본 적이 없다"며 "이상반응은 레타트루타이드 용량 증량 중 발생했으나 경도~중등도 수준이었고, GLP-1 수용체 작용제 또는 GIP/GLP-1 이중 작용제인 마운자로에서 보고된 것과 비슷했다"고 밝혔다. 

당뇨병 환자는 혈당만큼 체중 관리도 중요하다는 점에서 당뇨병 환자 대상 레타트루타이드 임상2상은 혈당 및 체중 감량 효과를 함께 확인했다. 연구 결과는 학술대회 발표와 동시에 The Lancet 6월 26일자 온라인판에 실렸다.

무작위 이중맹검 이중위약 위약대조 및 활성 대조 임상2상에는 2021년 5월 13일~2022년 6월 13일 미국 24개 연구소 및 의료기관에서 당뇨병 환자 281명이 모집됐다. 이들은 18~75세로 당화혈색소가 7.0~10.5%, BMI가 25~50kg/㎡였다. 평균 나이는 56.2세, 평균 당뇨병 유병기간은 8.1년이었고 여성이 56%, 백인이 84%를 차지했다. 이들은 선별되기 전 최소 3개월 동안 식이 또는 운동요법을 진행하거나 메트포르민(1일 2회 1000mg 이상)을 복용했다.

전체 환자군은 등록 당시 당화혈색소와 BMI에 따라 △위약군(45명) △트루리시티(둘라글루타이드 1.5mg) 주 1회 투약군(트루리시티군, 46명)과 레타트루타이드 △0.5mg군(47명) △시작 용량이 2mg인 4mg군(4mg 증량군, 23명) △용량 증량이 없는 4mg군(4mg 유지군, 24명) △시작 용량이 2mg인 8mg군(8mg 느린 증량군, 26명) △시작 용량이 4mg인 8mg군(8mg 빠른 증량군, 24명) △시작 용량이 2mg인 12mg군(12mg 증량군, 46명) 등에 2:2:2:1:1:1:1:2 비율로 무작위 배정됐다. 

1차 목표점은 등록 당시 대비 24주째 당화혈색소 변화로, 2차 목표점은 36주째 당화혈색소 및 체중 변화로 정의했다. 

그 결과, 24주째 당화혈색소 최소 제곱 평균 감소율은 레타트루타이드 △0.5mg군 0.43% △4mg 증량군 1.39% △4mg 유지군 1.30% △8mg 느린 증량군 1.99% △8mg 빠른 증량군 1.88% △12mg 증량군 2.02%였다. 반면 위약군은 0.01%, 트루리시티군은 1.41% 감소에 불과했다. 

레타트루타이드군의 당화혈색소는 0.5mg군을 제외한 모든 군이 위약군보다 유의하게 더 조절됐다(P<0.0001). 또 트루리시티군 대비 레타트루타이드 8mg 느린 증량군과 12mg 증량군의 당화혈색소 감소가 의미 있게 컸다(각 P=0.0019; P=0.0002). 이 같은 결과는 36주째에도 유지됐다.

36주째 체중도 레타트루타이드군이 용량 의존적으로 조절, △0.5mg군 3.19% △4mg 증량군 7.92% △4mg 유지군 10.37% △8mg 느린 증량군 16.81% △8mg 빠른 증량군 16.34% △12mg 증량군 16.94% 감소를 보였다. 위약군 체중은 3.0%, 트루리시티군은 2.02% 줄었다.

레타트루타이드 4mg 이상 치료군의 체중은 위약군보다 유의하게 감소했고(위약군 대비 4mg 증량군 P=0.0017; 그 외 용량군 P<0.0001), 트루리시티군과 비교해도 모든 용량에서 체중 조절 효과가 의미 있게 컸다(모두 P<0.0001).

메스꺼움, 설사, 구토, 변비 등을 포함한 경도~중등도 위장관계 이상반응은 레타트루타이드군 190명 중 67명(35%), 위약군 45명 중 6명(13%), 트루리시티군 46명 중 16명(35%)에게서 발생했다. 단, 연구 기간에 중증 저혈당 사례는 보고되지 않았고 사망 사례도 없었다.

연구를 진행한 미국 댈러스 당뇨병 연구센터 Julio Rosenstock 박사는 "어떤 약물도 치료 36주 후 당뇨병 환자 체중을 평균 17% 줄이는 효과를 보이지 못했다"며 "레타트루타이드는 당뇨병 환자의 혈당과 체중을 의미 있게 조절했고, 안전성 프로파일은 GLP-1 수용체 작용제 그리고 GIP/GLP-1 이중 작용제와 일치했다. 이러한 결과는 임상3상의 용량 선택에 영향을 미칠 것"고 밝혔다.

한편 중증 비만 및 심혈관질환이 있는 약 1800명 환자를 대상으로 레타트루타이드 TRIUMPH-3 임상3상이 진행된다. 연구는 2025년 말 종료될 예정이다.