[메디칼업저버 배다현 기자] 활용도를 넓혀가고 있는 siRNA 치료제가 비알코올성지방간염(NASH)에서도 가능성을 확인했다. 

21~24일 오스트리아 빈에서 열리는 유럽간학회(EASL 2023)에서는 독일 앨나일람과 미국 리제네론이 NASH 치료제로 공동 개발 중인 'ALN-HSD' 임상1상 결과가 공개됐다.

ALN-HSD는 간 발현 HSD17B13 mRNA를 표적하는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)-짧은간섭리보핵산(siRNA) 접합체(conjugates)다. 

GalNAc-siRNA 접합체는 3개의 GalNAc(N-acetylgalactosamine) 분자를 siRNA에 연결해 간에 다수 존재하는 수용체인 ASGPR(Asialoglycoprotein Receptor)에 결합해 세포내이입으로 siRNA를 전달한다. 생체 내에서 충분한 양의 siRNA를 표적 세포에 선택적으로 전달할 수 있다는 장점이 있다.

전장 유전체 연관 분석 결과 만성간질환과 지방증에서 지방간염으로의 진행 위험을 줄이는 hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13(HSD17B13) 유전자의 기능 상실 변형이 확인됐다. 이에 ALN-HSD는 HSD17B13를 타깃하도록 설계됐다.

ALN-HSD 임상1상 연구는 건강한 성인과 NASH 환자에서 안전성과 내약성, 약동학(PK) 및 약역학(PD)적 특징 등을 평가했다.

1차 목표점은 부작용 발생 빈도였으며, 2차 목표점은 혈장 및 소변 PK 확인, 기준선으로부터 HSD17B13 mRNA의 변화였다. 

연구는 건강한 성인 58명을 위약 또는 ALN-HSD 25mg에서 800mg까지 용량 중 단일 용량 투여군에 3:1로 무작위 배정했다.

연구 결과 ALN-HSD를 투여받은 건강한 성인 11%(5명)에서 발생한 부작용은 주사 주위 반응으로 일시적이고 경미한 수준이었다. 심각한 부작용으로는 편도선염이 보고됐으나 연구 약물과는 관련이 없었다. 

혈장 농도는 ALN-HSD 투여 후 24시간 이내에 빠르게 감소해 다른 GalNAc 결합 siRNA와 일치하는 결과를 보였다. ALN-HSD는 소변에서 전체 용량 중 17~37%가 배설됐다. 

NASH 환자 46명은 ALN-HSD 25mg, 200mg, 400mg 투여군과 위약군에 4:1로 무작위 배정돼 12주 간격으로 투여받았다. 

NASH 환자의 13.3%에서 호흡기감염 부작용이 발생했으나 약물과 관련이 없는 것으로 판단됐다. 심각한 부작용인 맹장염과 피부 열상도 연구 역물과는 관련이 없었다. 약물로 인한 간 손상의 증거도 없었다. 

169일차 PD 데이터에서 ALN-HSD는 HSD17B13 mRNA의 용량 의존적 감소와 연관이 있었다. 또 6개월 동안 위약 보다 낮은 간 효소 수치와 NAS(NAFLD activity score) 점수와도 관련이 있었다. 

연구를 주도한 미국 버지니아커먼웰스대학 Arun Sanyal 박사는 "ALN-HSD는 HSD17B13 mRNA 간 발현의 강력한 감소 효과와 함께 고무적인 안전성과 내약성 프로파일을 보여줬다"고 밝혔다. 

한편 앨나일람은 NASH 환자에서 ALN-HSD의 효과를 추가로 확인하기 위한 임상 2상을 시작했다.