[메디칼업저버 박선혜 기자] 피하주사제에서 경구제로 제형을 바꾼 PCSK9 억제제 등장에 대한 기대감이 높아지고 있다. 

머크가 개발 중인 먹는 PCKS9 억제제 MK-0616의 MK-0616-008 임상2b상 결과, 최대 용량 복용 시 위약 대비 8주차 LDL-콜레스테롤이 60%가량 감소했고 내약성이 좋았다. 

4~6일 미국 뉴올리언스에서 열린 미국심장학회·세계심장학회 연례학술대회(ACC·WCC 2023)에서는 MK-0616-008 임상2b상 결과가 발표됐고 동시에 J Am Coll Cardiol 3월 6일자 온라인판에 실렸다.

MK-0616은 임상연구가 진행되는 첫 경구용 PCSK9 억제제로, 인간 PCSK9에 대한 피코몰라(picomolar) 수준의 높은 결합 친화도를 가졌다. 화학적으로 안정적이고 위장관 분해에 잘 견디며, 쥐와 비인간 영장류에서 투과촉진제(permeation enhancer)와 함께 위장관 흡수를 개선하는 것으로 조사됐다. 전임상 독성연구에서 최대 용량 투약 시 확인된 부작용은 없었다. 

2021년에는 MK-0616의 첫 사람 대상 무작위 이중맹검 위약 대조군 연구 두 가지 결과가 발표됐다. 

먼저 건강한 남성을 대상으로 진행된 연구 결과에 따르면, 단일용량 MK-0616 복용 후 혈중 유리 PCSK9 단백질 농도는 모든 용량에서 등록 당시보다 90% 이상 감소했다.

PCSK9은 LDL 수용체를 분해하는 단백질로, PCSK9의 활성을 차단하면 간세포 표면의 LDL 수용체 수가 증가해 LDL-콜레스테롤 수치를 낮출 수 있다. 이와 함께 MK-0616 복용에 따른 사망 또는 중증 이상반응은 보고되지 않아 안전하다고 평가됐다.

이어 최소 3개월 동안 스타틴을 복용한 성인 남녀를 대상으로 MK-0616의 유효성 및 안전성을 조사한 결과, MK-0616 복용 시 등록 당시 대비 14일 후 LDL-콜레스테롤이 65%가량 감소했다. 이와 비교해 위약군은 5% 미만 감소에 그쳤다. 

연구에서 사망하거나 중증 이상반응 발생 또는 치료를 중단한 사례는 없었다. 모든 치료 관련 이상반응은 경도 또는 중등도였다.

두 가지 연구에 따라 경구용 PCSK9 억제제 개발에 속도가 붙을 것으로 전망됐다. 특히 주사제에 거부감이 있는 고콜레스테롤혈증 환자에게 경구용 PCSK9 억제제가 유용한 치료옵션이 될 것이라는 기대감이 높아졌다.

MK-0616-008 임상2b상은 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 MK-0616의 효능 및 안전성을 평가하고자 무작위 이중맹검 위약 대조군 다기관 연구로 진행됐다. 

심혈관질환 과거력이 있거나 위험인자를 갖고 있으며 LDL-콜레스테롤 수치가 높은 성인 381명이 연구에 모집됐다. 약 60%가 연구 시작 당시 스타틴을 복용하고 있었고 4명 중 1명이 고강도 스타틴으로 치료받았다. 49%가 여성이었고 중앙값 나이는 62세였다.

전체 환자군은 MK-0616 6mg, 12mg, 18mg 또는 30mg 1일 1회 복용군과 위약군에 1:1:1:1:1 비율로 무작위 배정됐다. 

1차 목표점은 등록 당시 대비 8주차 LDL-콜레스테롤 수치 변화율로 정의했다. 이어 치료 이후 8주간 추가 모니터링을 통해 이상반응을 확인했다. 

분석 결과, MK-0616 복용군은 용량 의존적으로 위약군 대비 유의한 LDL-콜레스테롤 감소가 확인됐다. 

위약군과 비교해 8주차 LDL-콜레스테롤 수치 변화율은 MK-0616 6mg군 41.2%, 12mg군 55.7%, 18mg군 59.1%, 30mg군 60.9% 감소했다.

이 같은 효과는 치료 2주차에 도달했고 8주까지 지속됐다. 사전에 정의한 하위군 분석에서도 일관된 결과가 관찰됐다. 

2차 목표점인 치료 8주차 비HDL-콜레스테롤과 아포지단백B(Apo B) 수치 역시 MK-0616 복용군에서 크게 줄었다. LDL-콜레스테롤 조절 목표 도달률은 위약군은 9.3%에 그쳤지만 MK-0616군은 80.5~90.8%로 10명 중 8~9명이 LDL-콜레스테롤 조절 목표를 달성했다.  

이상반응 발생률은 위약군 44.0%, MK-0616군 39.5~43.4%로 치료군 간 비슷했다. 고용량 복용 시 이상반응 발생률이 증가했다는 근거는 없었다. 아울러 이상반응으로 인한 치료 중단은 모든 치료군에서 2명 이하로 보고됐다. 단, 잠재적 이상반응을 확실하게 확인하기 위해서는 대규모 환자군 대상의 장기간 연구가 필요할 것으로 전망된다. 

연구 결과를 발표한 미국 베일러의대 Christie M. Ballantyne 교수는 "MK-0616은 내약성이 좋고 효과적인 화합물로, 고콜레스테롤혈증 환자를 위한 잠재적 치료옵션이 될 수 있다"며 "이번 결과는 효과적인 LDL-콜레스테롤 저하제에 대한 접근성을 높이고, 심혈관질환 위험을 낮추기 위해 가이드라인에서 권고하는 LDL-콜레스테롤 목표치 도달을 개선할 수 있도록 MK-0616이 개발돼야 한다는 것을 시사한다"고 강조했다.