[메디칼업저버 박선혜 기자] 화이자의 PARP 억제제 탈제나(성분명 탈라조파립)가 전립선암으로 치료 영역 확장을 노리고 있다.

탈제나는 gBRCA 변이 유방암 치료제로 허가받은 데 이어, 치료옵션이 부족한 전립선암 환자의 미충족 수요를 해소하기 위한 임상연구가 활발히 진행되고 있다.

그 성과로 The Lancet Oncology 8월 10일자 온라인판에는 이전 치료경험이 많음에도 불구하고 암이 진행되는 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자 치료제로서 탈제나의 가능성을 입증한 TALAPRO-1 오픈라벨 임상2상 결과가 실렸다.

최종 결과, 항암화학요법과 호르몬치료에도 불구하고 암이 진행되고 특정 유전자 변이가 있는 mCRPC 환자 3명 중 1명에게서 탈제나에 대한 객관적 반응이 나타났다. 이와 함께 약 5개월간 암 진행이 억제됐다. 

탈제나는 TALAPRO-1 임상2상에 더해 전립선암 환자 대상의 TALAPRO-2, TALAPRO-3 임상3상도 진행 중이다. 

이에 따라 mCRPC 치료제로 적응증을 획득한 루브라카(루카파립), 린파자(올라파립)에 이어 전립선암을 타깃한 또 다른 PARP 억제제가 등장할지 학계의 관심이 모인다. 루브라카는 BRCA 변이가 있는 mCRPC 치료제로, 린파자는 상동재조합복구(HRR) 유전자 변이가 있는 mCRPC 치료제로 FDA 승인을 받았다. 

임상2상은 DNA 손상 반응(DDR)-HRR 유전자 변이가 있는 mCRPC 환자를 대상으로 진행됐다. 미국, 영국, 호주, 오스트리아 등 14개국 43개 의료기관에서 시행됐으며 한국도 포함됐다는 것이 주요 특징이다.

2017년 10월 18일~2020년 3월 20일에 18세 이상으로 측정 가능한 연조직질환이 있는 진행성 mCRPC 환자 128명이 모집됐다. 이들은 신체활동능력을 평가하는 기준인 전신수행능력평가(ECOG)가 0~2단계였다. 또 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C 등의 DDR-HRR 유전자 변이가 있었다.

전체 환자군은 전이성 질환에 대한 1~2가지 탁산 기반 항암화학요법을 받았으며 mCRPC에 대한 호르몬치료인 엑스탄디(엔잘루타미드) 또는 자이티카(아비라테론)를 투약했다.

연구에 적합하다고 판단된 127명은 탈제나 1mg을 매일 1회 복용했다. 중등도 신장애를 동반했다면 탈제나 0.75mg을 투약했다. 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성 발생, 연구자 판단, 연구 동의 철회, 사망 등까지 시행하도록 정의했다. 데이터 확정시점(data cutoff)은 2020년 9월 4일이었다. 

측정 가능한 연조직질환이 있는 104명을 대상으로 16.4개월 추적관찰(중앙값)한 결과, 1차 목표점인 객관적 반응률은 29.8%로 3명 중 1명(104명 중 31명)이 치료에 반응했다.

특히 치료반응은 BRCA 유전자 변이가 있는 환자에게서 가장 높았다. BRCA2 변이가 있는 경우 ORR은 46%, BRCA1 변이가 있는 경우 50%로 조사됐다. PALB2 또는 ATM 변이가 있는 환자에게서도 각 25%와 12%의 ORR이 확인됐다.

이 같은 결과는 환자의 다양한 유전적 특징에 따른 맞춤치료를 진행하기 위해 mCRPC 환자 대상의 유전자 검사가 중요하다는 것을 시사한다. 

아울러 BRCA 유전자 변이가 있는 환자는 탈제나 투약 시 질병 진행이 11.2개월 지연돼 전립선암이 진행되는 시간을 늘릴 수 있다고 판단됐다. 

이와 함께 탈제나를 복용한 전체 환자군의 암이 악화되기까지 시간은 평균 5.6개월이 걸려, 약 5개월간 암 진행을 억제시킬 수 있었다. 

탈제나를 최소 1회 복용한 127명 대상의 안전성 평가에서 보고된 가장 흔한 3~4등급 치료 후 발생 이상반응(TAEA)은 빈혈(31%)이었고, 혈소판 감소증(9%), 호중구 감소증(8%)이 뒤를 이었다. 중증 TEAE 발생률은 34%였으나, 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 드물었고 치료 관련 사망 사례도 없었다. 전체적으로 탈제나의 내약성은 좋다고 평가됐다.

연구를 진행한 영국암연구소 Johann de Bono 박사는 "이번 연구로 PARP 억제제가 일부 전립선암 환자의 질병 진행을 지연시키고 삶을 연장시킬 수 있음을 확인했다"며 "DNA 회복 유전자에 결함이 있으며 치료경험이 많음에도 불구하고 암이 진행되는 mCRPC 환자, 특히 BRCA 변이가 있는 환자에게서 표적치료제인 탈제나의 치료반응이 좋았다"고 강조했다.

탈제나는 임상2상에 이어 TALAPRO-2 임상3상을 통해 mCRPC 치료제로 이름을 올리기 위한 도전을 이어가고 있다. 무작위 대조군 연구로 총 두 가지로 진행된다. 

첫 번째 임상3상은 안전성과 약동학 등을 평가해 엑스탄디(1일 160mg)와 병용 시 탈제나의 치료 시작 용량을 확인했다. 오픈라벨 비무작위 연구로 탈제나 1일 1mg 또는 0.5mg 치료에 따른 안전성을 평가한 결과, 0.5mg이 mCRPC 환자에게 안전한 시작 용량으로 평가됐다.

이를 토대로 진행되는 두 번째 임상3상은 무작위 이중맹검 위약 대조군 다국가 연구로, DDR 유전자 변이와 관계없이 모집한 mCRPC 환자를 탈제나 0.5mg+엑스탄디 병용요법군과 위약+엑스탄디군에 무작위 배정해 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)를 비교한다. 

미국, 유럽, 이스라엘, 아시아 등 26개국에서 진행 중이며 목표 모집 환자군은 첫 번째 임상3상에 참여한 19명을 포함해 총 1037명이다. 연구는 2024년 11월 종료될 예정이다.

아울러 DDR 유전자 변이가 있는 전이성 거세 민감성 전립선암(mCSPC) 환자 대상의 TALAPRO-3 임상3상도 진행 중이다. 

28개국에서 약 500명 환자를 모집해 탈제나+엑스탄디 병용요법과 위약+엑스탄디를 비교한다. 1차 목표점은 rPFS, 2차 목표점은 전체 생존율이다. 1차 목표점 평가 완료 시기는 2024년으로 예상된다.