[메디칼업저버 정윤식 기자] 한미약품이 개발해 제넨텍에 기술 수출한 신약 후보물질 '벨바라페닙(belvarafenib)'과 흑색종 치료제인 '코비메티닙(cobimetinib)'을 병용 투여한 결과, NRAS 변이 흑색종 환자에게서 내약성이 확인됐다.

특히, 면역관문억제제(CPIs, immune checkpoint inhibitor) 치료를 받은 환자에서 고무적인 효능이 나타나 항암 효과 가능성을 엿봤다. 

한미약품은 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2021)에서 벨바라페닙과 코비메티닙 병용 임상1b상 중간결과를 공개했다.

벨바라페닙은 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases) 중 하나인 RAF 및 RAS를 억제하는 표적 항암제다.

코비메티닙은 MEK 억제를 통해 RAF 및 RAS 변이 활성화 MAPK 신호전달 작용 체계를 차단하는 흑색종 치료제다. 

연구의 목표는 벨바라페닙과 코비메니팁의 병용 임상1b상을 통해 안전성, 내약성, 최대허용용량(MTD)을 추정하고 2상 권장용량(RP2D)을 확인하는 것이었다.

RAS 또는 RAF 돌연변이가 있는 국소진행성 및 전이성 고형종양 환자 32명을 대상으로 임상을 진행했으며, 용량 증량 연구와 적응증 특이적 확장 연구로 나뉘어 진행됐다.

32명 중 19명의 환자는 4개의 코호트로 구분해 벨바라페닙(100~300mg)과 코비메티닙(20~40mg) 용량 증량 연구에, 13명은 NRAS 변이 흑색종 적응증 특이적 확장 코호트에 등록됐다.

그 결과 벨바라페닙 200mg을 하루에 두 번(BID), 코비메티닙 40mg을 하루에 한 번(QD) 투여 받은 2명의 환자에게서 대장염, 설사, 메스꺼움 등의 용량제한독성(DLT)이 있었다.

이어 벨바라페닙 300mg 하루 두 번, 코비메티닙 20mg 하루 한 번 투여했을 때는 용량제한독성이 나타나지 않아 적정 용량으로 평가됐다.

32명 중 30% 이상 환자에서 발생한 가장 흔한 부작용은 피부염, 설사, 변비, 혈중 크레아틴 키나아제 상승 등이었다.

용량 증량 연구에서 확인된 적정 용량에 따라 NRAS 변이 흑색종 환자를 대상으로 벨바라페닙과 코비메티닙을 병용 투여한 결과, 13명의 환자 중 5명이 부분반응(PR)에 도달해 반응률이 38.5%였다.

13명 중 11명은 부분반응을 보인 5명(45.5%)을 포함에 이전에 면역관문억제제로 치료받은 경험이 있었다.

무진행생존기간(PFS) 중간값은 7.3개월이었으며 부분 반응을 보인 5명은 계속 치료를 받았다.

연구팀은 "벨바라페닙과 코비메니팁 병용 투여는 NRAS 변이 흑색종 및 이전에 CPIs 치료 경험이 있는 환자에서 내약성과 고무적인 효과를 나타냈다"며 "다른 코호트를 참조해 추가 연구(NCT03284502)가 진행 중이다"라고 말했다.