FDA, 재발성 다발성경화증 성인 환자 치료제로 지난달 18일 승인
임상1상→용량 탐색 임상2상→오바지오 비교 OPTIMUM 임상3상
[메디칼업저버 박선혜 기자] 다발성경화증 치료에서 기존 약제 대비 우월성을 입증한 신흥강자가 등장했다.
미국식품의약국(FDA)은 재발성 다발성경화증 성인 환자 치료제로 얀센의 폰보리(성분명 포네시모드)를 지난달 18일 승인했다.
폰보리는 임상적 독립증후군(CIS), 재발-완화형 질환, 이차 진행성 등을 포함한 재발성 다발성경화증 치료제로 적응증을 획득했다.
폰보리는 선택적 스핑고신-1 인산 수용체1(sphingosine-1-phosphate receptor 1, S1P1) 조절제로 1일 1회 복용한다.
임상에 도입된 또 다른 경구용 치료제인 사노피의 오바지오(테리플루노마이드)와 비교 임상을 통해 우월한 결과지를 받았다는 점에서 주목할 만하다.
현재 경구용 질병완화치료제로 오바지오, 피타렉스(핀골리모드), 텍피데라(디메틸푸마르산염), 메이젠트(시포니모드) 등이 다발성경화증 환자 관리에 활용되고 있다.
그러나 다발성경화증 치료진전에도 불구하고, 질병 초기에 사용할 수 있는 효과적이고 안전한 치료옵션에 대한 미충족 수요가 여전히 존재한다. 이번 승인에 따라 폰보리가 임상에서 환자에게 유용한 치료제로 자리매김할지 주목된다.
미국 클리블랜드 클리닉 Robert J. Fox 교수는 승인 관련해 "주요 임상연구에서 폰보리는 오바지오와 비교해 연간 재발률과 자기공명영상(MRI)으로 진단한 질병 활성을 줄이는 임상적 효능을 입증했다"며 "안전성 결과를 종합하면, 폰보리는 재발성 다발성경화증 환자에게 유용한 치료옵션임을 시사한다"고 강조했다.
폰보리가 FDA 허가를 받기 위해 진행됐던 임상들을 조명했다.
임상1상, 내약성 우수·반감기 짧아
폰보리의 임상1상은 약동학·약력학적 특징을 파악하고자 이중맹검, 위약대조군, 용량 상승, 단일 용량 연구로 진행됐다(Br J Clin Pharmacol 2013;76(6):888~896). 건강한 성인 남성 48명을 모집해 1, 3, 8, 20, 50, 75mg군과 위약군으로 무작위 분류했다.
결과에 의하면, 폰보리의 내약성은 좋았다. 기존 전임상에서는 폰보리가 심장에 미치는 영향이 없었던 것과 달리, 임상1상에서는 위약군과 비교해 폰보리 8mg 이상 복용 시 일시적인 심박수 감소가 용량 의존적으로 관찰됐다. 그러나 일반적으로 투약 후 2.5시간에 최대 심박수 감소가 나타나고 6~10시간 후에는 기준치로 회복됐다.
폰보리의 약동학적 특징의 경우, 최고 혈중농도 도달시간(중앙값)은 2.0~4.0시간, 평균 소실반감기는 21.7~33.4시간이 걸렸다. 전체 림프구 수는 폰보리 8mg부터 용량 의존적으로 감소했지만 치료 후 96시간 이내에 정상 범위로 돌아왔다.
임상1상 결과에 따라, 폰보리 75mg 이하 단일용량은 내약성이 우수하며 다른 S1P 조절제와 비교해 반감기가 짧아 가역성(reversibility)이 빠르다고 평가됐다.
임상2상, 폰보리 20mg군 Gd+ T1·T2 병변 수↓
이중맹검 위약 대조군 용량 탐색 임상2상은 재발-완화형 다발성경화증 환자를 대상으로 폰보리의 유효성과 안전성을 검증했다. 이를 통해 폰보리의 최적 치료용량을 확인했다(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(11):1198~1208).
재발-완화형 다발성경화증 환자 464명이 폰보리 10mg, 20mg, 40mg군과 위약군에 무작위 분류돼 24주 동안 치료받았다. 1차 목표점은 새로운 가돌리늄 증진(Gd+) T1 병변 수로, 치료 시작 후 12~24주에 4주 간격으로 평가했다.
그 결과, 평균 Gd+ T1 병변 수는 위약군보다 △폰보리 10mg군 43% △20mg군 83% △40mg군 77% 유의하게 적었다. 특히 폰보리 20mg은 새로운 Gd+ T1 병변과 새로운 또는 증강된 T2 병변 수를 56% 유의하게 줄이는 것으로 조사됐다.
2차 목표점으로 확인한 연간 재발률도 △폰보리 10mg군 37% △20mg군 21% △40mg군 52% 낮았고, 통계적 유의성은 폰보리 40mg군에서만 확인됐다. 이와 함께 첫 재발까지의 시간은 폰보리군이 위약군보다 길었다.
안전성 평가에서 치료 관련 이상반응이 1건 이상 발생한 비율은 폰보리군이 73.9~77.2%로 위약군(74.4%)과 비슷했다.
결과적으로 재발-완화형 다발성경화증 환자는 폰보리 복용 시 새로운 Gd+ T1 병변 수가 유의하게 줄었고 임상적으로 의미 있는 혜택이 확인됐다.
임상3상, 오바지오군 대비 연간 재발률 30.5%↓
FDA 승인 근거가 된 OPTIMUM 임상3상은 재발성 다발성경화증 환자를 대상으로 폰보리와 오바지오의 유효성·안전성을 직접 비교한 무작위 연구로 시행됐다. 2019년 유럽 다발성경화증 치료연구학회(ECTRIMS 2019)에서 결과가 선공개됐고, JAMA Neurology 지난달 29일자 온라인판에 논문이 실렸다.
2015년 4월 27일~2019년 5월 16일에 18~55세로 2010년 맥도널드진단기준(2010 McDonald criteria)에 따라 다발성경화증을 진단받은 환자 총 1133명이 모집됐다.
전체 환자군은 폰보리 20mg군(567명)과 오바지오 14mg군(566명)에 무작위 분류돼 108주 동안 치료받았다. 폰보리군은 S1P1 조절제가 심박수에 미치는 영향을 완화하고자 2mg으로 시작해 14일 동안 용량을 상향적정했다.
1차 목표점인 연간 재발률을 비교한 결과, 폰보리군이 오바지오군보다 30.5% 유의하게 감소했다.
2차 목표점으로 확인한 치료 108주째 피로 증상 및 충격 설문지-재발성 다발성경화증(FSIQ-RMS) 수치는 폰보리군이 오바지오군보다 3.57점 의미 있게 낮았고, 새로운 Gd+ T1 병변과 새로운 또는 증강된 T2 병변 수도 각 59%와 56% 적었다.
아울러 통계적 유의성은 없었지만 치료 12주와 24주째 확인된 장애누적 위험은 폰보리군이 오바지오군 대비 각 17%, 16% 낮았다.
치료 108주째 뇌용적 변화는 폰보리군이 오바지오군과 비교해 0.34% 유의하게 더 적게 줄었다. 질병무활성근거(NEDA)에 도달한 비율은 폰보리군 25.0%, 오바지오군 16.4%로, 폰보리군이 1.70배 의미 있게 높았다.
치료 관련 이상반응 발생률은 폰보리군 88.8%, 오바지오군 88.2%였으며, 심각한 치료 관련 이상반응 발생률은 각 8.7%와 8.1%로 비슷했다. 다만, 이상반응으로 인한 치료 중단율은 폰보리군이 8.7%로, 오바지오군(6.0%)보다 많았다.
이번 결과를 토대로 폰보리는 연간 재발률, 피로, MRI로 진단한 질병 활성, 뇌용적, NEDA 등 평가에서 오바지오보다 더 우월한 것으로 분석됐다. 이와 함께 안전성 프로파일은 기존 폰보리 연구 및 다른 S1P 조절제에서 보고한 것과 일치했다.