[메디칼업저버 박선혜 기자] 제1형 당뇨병 성인 환자를 '빅토자(성분명 리라글루타이드)'와 '항인터루킨-21(IL-21) 항체' 병용요법으로 치료할 수 있다는 가능성이 제기됐다.

제1형 당뇨병을 진단받고 베타세포 기능이 남아있는 성인을 대상으로 임상2상을 진행한 결과, 빅토자와 항IL-21 항체 병용요법을 받은 환자군의 췌장 베타세포 기능이 보존됐다.

이번 연구는 제1형 당뇨병 치료에 병용요법의 유효성과 안전성을 평가한 첫 번째 대규모 연구이자, 감염병에 취약해지지 않고 자가면역질환을 치료할 수 있다는 가능성을 확인했다는 점에서 의미가 있다는 게 연구팀의 설명이다. 

임상2상은 미국 라졸라면역학연구소 Matthias von Herrath 박사 연구팀이 진행했으며, 빅토자 개발사인 노보노디스크가 후원했다. 연구 결과는 The Lancet Diabetes and Endocrinology 3월 1일자 온라인판에 실렸다. 
 

제1형 당뇨병은 면역세포인 T세포가 인슐린을 생성하는 췌장의 베타세포를 공격하면서 발생하는 자가면역질환이다. 베타세포가 파괴되면 혈당이 조절되지 않아 중증 장기손상이 나타나고 사망할 수 있다.

그러나 몸 전체(system-wide)의 T세포 반응을 표적하는 치료법은 바이러스, 박테리아 등의 공격을 방어하는 면역체계 능력을 방해할 수 있다. 이 때문에 제1형 당뇨병 치료가 쉽지 않다.

Herrath 박사 연구팀은 제1형 당뇨병을 유발하는 분자를 밝히는 데 중점을 두고 전체 면역체계의 기능 억제 없이 일부를 조절하는 방법을 연구하고 있다.

그 성과로 연구팀은 지난 2012년 유해한 T세포가 췌장에 침투할 때 IL-21 수용체가 중요한 역할을 한다는 점을 확인했다(Immunity 2012;36(6):1060~1072). 이후 항IL-21 항체가 이러한 신호를 차단하고 잠재적으로 췌장을 보호할 수 있음을 규명했다. 

즉 항IL-21 항체가 췌장을 침투하는 유해한 T세포에만 영향을 미친다는 점에서 전체 면역체계의 약화 없이 제1형 당뇨병 치료에 도움이 될 수 있다고 추정된 것.

이러한 개념을 토대로 연구팀은 2017년 쥐모델로 전임상연구를 진행, 베타세포 기능을 보호한다고 알려진 빅토자와 항IL-21 항체 병용요법의 제1형 당뇨병 치료 가능성을 평가했다. 그 결과, 병용요법 시 제1형 당뇨병이 역전(reverse)되는 것으로 나타났다(J Autoimmun 2017;84:65~74).
 

이번 무작위 위약 대조군 이중맹검 임상2상은 빅토자와 항IL-21 항체 병용요법이 최근 제1형 당뇨병을 진단받고 베타세포의 기능이 남아있는 성인의 베타세포 생존을 증진시킬 수 있는지 규명하고자 진행됐다.

연구 등록 2주 이내에 중증 당뇨병성 케톤산증이 발생한 불안정성 제1형 당뇨병 또는 활동성이거나 잠복 만성감염 환자는 연구에 포함되지 않았다.

2015년 11월 10일~2019년 2월 27일 모집된 최종 308명을 등록 당시 식사부하검사(mixed-meal tolerance test, MMTT)로 자극된 피크(peak) C-펩타이드 농도에 따라 계층화해 △빅토자+항IL-21 항체 병용요법군 △항IL-21 항체 단독요법군 △빅토자 단독요법군 △위약군에 각 77명씩 무작위 분류했다. 모든 환자군은 인슐린 치료를 받았다. 

1차 목표점은 MMTT 자극 C-펩타이드의 농도 변화로, 등록 당시와 치료 종료 시점인 54주째를 비교했다. C-펩타이드는 췌장의 베타세포 기능이 개선됐는지 알아보기 위한 것으로, C-펩타이드 검사는 내부 인슐린 생산치를 측정한다. 

이와 함께 모든 환자군은 치료 종료 후 26주 동안 추가적인 추적관찰 기간을 가졌다.

최종 결과, 등록 당시와 비교한 54주째 MMTT 자극 C-펩타이드 농도는 위약군이 39% 감소했으나 빅토자+항IL-21 항체 병용요법군은 10% 감소에 그쳤다.

추정된 치료율(estimated treatment ratio)은 빅토자+항IL-21 항체 병용요법군이 위약군 대비 48% 더 유의하게 높았다(P=0.0017).

항IL-21 항체 단독요법군과 빅토자 단독요법군도 위약군보다 추정된 치료율이 각 23%(P=0.093)와 12%(P=0.38) 높았지만 통계적 유의성은 없었다. 

게다가 인슐린 투여량은 위약군에서 더 많았음에도, 주요 2차 목표점이었던 54주째 당화혈색소 변화는 위약군이 0.1%p 감소에 그친 반면 모든 치료군은 0.5%p 더 조절됐다. 단, 치료에 따른 당화혈색소 차이는 통계적으로 의미 있지 않았다. 

아울러 치료 중단 후에는 치료 효과가 감소하는 것으로 조사됐다. 각 환자군에서 면역세포의 아형(immune cell subsets) 변화는 일시적이거나 경미했다. 

안전성 조사에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 빅토자의 일반적인 이상반응으로 보고되는 위장관 장애였다. 

저혈당 발생률은 치료군과 위약군 간 유의한 차이가 없었지만, 치료 기간에 빅토자를 투약한 환자군의 저혈당 발생률이 위약군보다 낮았다. 

아울러 당뇨병성 케톤산증은 이번 연구에서 관찰되지 않았다. 저혈당성 혼수, 폐렴, 뇌부종 등 세 건의 이상반응과 관련해 빅토자를 투약한 환자군 중 한 명이 사망했지만, 치료와 관련되지 않았다고 평가됐다.

Herrath 박사는 논문을 통해 "빅토자와 항IL-21 항체 병용요법으로 최근 제1형 당뇨병을 진단받은 성인 환자의 베타세포 기능을 보존할 수 있었다"며 "이러한 병용요법의 유효성은 제1형 당뇨병 대한 다른 질병조절중재(disease-modifying intervention) 관련 연구에서 확인한 결과와 유사했으며 더 안전한 것으로 보인다. 향후 병용요법의 유효성과 안전성을 검증하는 임상3상을 진행해야 할 것"이라고 제언했다.