[메디칼업저버 박선혜 기자] 화이자의 JAK 억제제 젤잔즈(성분명 토파시티닙)가 또다시 안전성 논란에 휩싸였다.

젤잔즈의 시판 후 안전성 조사에서 악성종양과 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험이 감지된 것이다. 

앞서 젤잔즈는 임상연구와 시판 후 조사에서 암과 MACE 등 위험이 확인돼, 미국식품의약국(FDA)이 제품 라벨의 돌출주의문(boxed warning)에 사망, 혈전증, 림프종 및 다른 악성종양 등 위험에 대한 경고 문구를 삽입한 바 있다. 

화이자는 FDA 요구에 따라 진행한 시판 후 안전성 조사인 ORAL Surveillance 연구 결과를 27일(현지시각) 보도자료를 통해 발표했다. 이 연구는 젤잔즈가 류마티스 관절염 치료제로 승인되고 약 18개월 뒤인 2014년에 시작됐다. 

연구는 최소 한 가지 이상의 심혈관질환 위험요인을 가졌고 50세 이상인 류마티스관절염 환자 4362명을 대상으로 진행됐다. 전체 환자군은 젤잔즈 5mg 1일 2회(1455명) 또는 10mg 1일 2회(1456명) 복용군(젤잔즈군)과 TNF 억제제 투약군(1451명, TNF 억제제군)에 무작위 분류됐다. 

TNF 억제제는 미국, 캐나다, 푸에르토리코에 거주하는 환자에게는 휴미라(아달리무맙)를, 그 외 국가의 환자에게는 엔브렐(에타너셉트)을 투약했다.

공동 1차 목표점은 악성종양(비흑색종 피부암 제외)과 MACE에 대해 TNF 억제제 대비 젤잔즈의 비열등성을 확인하는 것으로 설정했다.

젤잔즈 두 가지 용량을 종합해 평가한 최종 결과, 젤잔즈군은 1차 목표점 달성에 실패했다. 

먼저 악성종양 발생률은 1000인 년당 젤잔즈군 11.3명, TNF 억제제군 7.7명으로, 젤잔즈군에서 악성종양 위험이 48% 더 의미 있게 높았다(HR 1.48; 95% CI 1.04~2.09). 젤잔즈군에서 가장 많이 보고된 악성종양은 폐암이었다. 

MACE 발생률도 젤잔즈군이 1000인 년당 9.8명으로 TNF 억제제군 7.3명보다 높았다. 통계적 유의성은 없었지만 MACE 위험이 33% 높은 경향이 관찰됐다(HR 1.33; 95% CI 0.91~1.94). 젤잔즈군에서 가장 빈번하게 보고된 MACE는 심근경색이었다.

젤잔즈 용량에 따른 MACE 발생률은 1000인 년당 10mg군 10.5명으로 5mg군 9.1명보다 조금 더 많았다. 악성종양 발생률은 두 용량군 간 차이가 없었다. 아울러 10mg군에서 폐색전증과 사망 위험 증가 신호가 확인되면서 2019년 2월 10mg군의 치료용량은 5mg으로 조정됐다.

이번 대규모 조사 결과에 따라 FDA는 약물을 추가로 제한하거나 시장 퇴출 압박을 가할 수 있을 것으로 전망된다.

화이자는 보도자료를 통해 "악성종양과 MACE 등 공동 1차 목표점 외에 폐색전증, 사망, 유효성 등의 전체 결과 분석은 아직 완료되지 않았다"며 "FDA 및 다른 규제기관과 협력해 전체 결과 및 분석할 수 있는 결과를 검토하고 있다"고 밝혔다. 

한편, 이번 결과에 따라 또 다른 JAK 억제제인 릴리의 올루미언트(바리시티닙)와 애브비의 린버크(우파다시티닙)에도 안전성 경고등이 켜졌다. 이들 약제 역시 돌출주의문에 감염, 혈전증, 암 등 위험에 대한 경고 문구가 삽입됐다. 

올루미언트는 현재 류마티스 관절염 환자를 대상으로 TNF 억제제와 비교하는 시판 후 안전성 조사가 진행 중이다. 1차 목표점은 정맥혈전색전증으로, 2025년에 1차 목표점 분석이 완료될 것으로 예상된다. 린버트 관련 안전성 조사 연구는 없다