COPD 악화 예방 치료에 적합한 3제 복합 흡입제
COPD 악화 예방 치료에 적합한 3제 복합 흡입제
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2019.12.13 13:27
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Kwun Fong  
University of 
Queensland, Australia

최근 'COPD 악화 예방치료에 적합한 3제 복합 흡입제'를 주제로 심포지엄이 개최됐다. Kwun Fong (University of Queensland, Australia) 교수가 좌장을 맡았고 Dave Singh 교수의 강연이 있은 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.






COPD 치료를 위한 새로운 초미세입자 3제 복합 흡입제 

Dave Singh
University of 
Manchester, UK

COPD 치료에 있어 소기도 표적의 중요성
만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive lung disease, COPD)의 주된 병리학적인 기전은 소기도(small airways)에서 발생한다. COPD 치료에 있어 소기도를 표적해야 하는 임상적 근거에 대해서는 기존의 여러 연구에서 밝혀진 바 있다. James Hogg 연구진은 2011년 NEJM에 발표한 논문에서 COPD의 주요 기도 폐쇄 부위는 소기도이며 그로 인해 소기도 내 저항성이 증가된다고 했다. 동일 연구진은 이후 또 NEJM을 통해 소기도 내에서 대식세포, 림프구를 비롯한 다양한 종류의 면역세포에 의해 염증반응이 일어난다는 것을 보고하였다. 염증반응 결과, 구조적 변형인 기도개형(airway remodeling) 및 상피세포 파괴가 발생한다. 특히 소기도 내 염증 세포 수가 증가할수록 COPD의 중증도가 높아져 소기도 내 염증 변화와 COPD 중증도 간의 상관관계가 존재함을 보여주었다. 

이어서 James Hogg 연구진은 소기도 질환과 폐기종과의 관련성을 분석한 연구에서 두 가지 중요한 발견을 발표했다. 첫 번째는 GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 1, 2기에 해당하는 초기 COPD에서부터 특이 염증세포 증가에 따른 소기도 파괴가 관찰된다는 사실이다. GOLD 3, 4기가 되면 소기도의 개수는 30-40% 수준으로 급격히 감소하여 결국 기도가 파괴된다. 폐기종은 폐실질(lung parenchyma)이 파괴되는 질환이라는 것은 잘 알려져 있었으나, 실제로 폐실질뿐만 아니라 기관지 전반에 걸친 기도 파괴도 함께 일어난다는 것을 이해할 수 있다. 두 번째 발견은 소기도의 기도개형, 파괴 등이 관찰되면 폐기종도 동시에 관찰된다는 것이다. 기도 상태가 완전히 정상인 폐에서는 폐기종이 관찰되지 않는다. 질병이 전파된다는 병리학적 기전으로 생각해 보면 기도에서 발생하는 염증, 기도개형 등이 폐실질까지 퍼져나가는 것은 자연스러운 과정이다.  
 
흡입스테로이드(ICS)의 사용 전략
ICS 사용에서 가장 중요한 것은 표적장기인 기도에만 선택적으로 약물이 도달하는 것이다. 따라서 흡입제의 입자 크기가 중요하게 고려되어야 한다. 대개 5 ㎛보다 큰 입자는 폐 조직 내로 침투할 가능성이 낮으며 2 ㎛ 미만의 초미세입자(extra-fine particle)는 소기도까지 침투할 수 있다. 한편 흡입된 약물의 용량에 비례해 전신 흡수되므로 전신부작용의 발생 가능성을 항상 고려해야 한다. 부작용으로는 COPD 환자에게 가장 우려되는 폐렴 이외에도 골다공증, 당뇨병, 백내장 등이 있다. ICS 사용에 따른 부작용은 용량 의존적이기 때문에 스테로이드 용량은 반드시 제한해야 한다. 
 
초미세입자 흡입제의 사용 근거
기존 ICS (inhaled corticosteroid)/LABA (long-acting beta 2 agonist) 복합흡입제는 평균 입자 크기가 3.5 ㎛ 정도 여서 실제로 약물이 소기도까지 도달하기 어려웠다. 반면 beclometasone (BDP)/formoterol (FF) 성분인 Foster® 복합흡입제는 평균 입자 크기가 1.5 ㎛으로 약물이 소기도까지 잘 도달할 수 있어서 약물이 폐까지 전달되는 비율을 높여주기 때문에 스테로이드 용량을 줄일 수 있다. 스테로이드 용량 감소는 부작용 위험 감소로 이어진다. 영국의 real-life 연구에 따르면 초미세입자 흡입제군에서 기존 흡입제(non-extra-fine particle)군 대비 폐렴 발생 위험이 유의하게 감소했다<그림 1>
 

초미세입자 3제 복합제 트림보우(Trimbow®)의 대규모 임상 연구 결과
 Trimbow®는 Foster®에 LAMA (long-acting muscarinic antagonist) glycopyrronium (GB)을 추가한 3제 복합제이며 평균 입자 크기는 1.1 ㎛으로 초미세입자 제형을 유지하였다. 2019년 유럽호흡기학회 국제회의에서 초미세입자 제형의 3제 흡입 복합제인 Trimbow®와 성분이 다른 3제 복합흡입제 약물이 폐에 침착되는 비율을 모델링한 결과, 초미세입자 흡입제에서 소기도로 약물 전달 비율이 더 높았다<그림 2>.

Trimbow®를 사용한 대규모 임상 연구인 TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE 연구 결과에 대해 살펴보고자 한다. COPD 환자가 3제 요법을 시작하게 되는 경로는 크게 3가지로 분류된다. LAMA 단일요법 또는 LABA/LAMA 병용요법 또는 ICS/LABA 병용요법 중에 ICS/LABA/LAMA 3제 요법으로 step-up 하게 되는 방식이다. TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE 모두 환자들이 기존 요법에서 3제 요법으로 step-up 했을 때의 예후 변화를 추적한 연구이다. 

- TRILOGY (Single inhaler triple therapy vs ICS plus LABA therapy for COPD)
TRILOGY 연구에서 악화병력이 있는 중증/고도중증 COPD 환자를 대상으로 BDP/FF/GB 군과 BDP/FF 군을 일대일로 비교하여 LAMA인 GB에 의한 추가적인 이득을 평가했다.  

대상 환자 중 80%가 1회, 20%가 2회 이상의 악화병력이 있었다. 모든 환자는 기존에 단일요법 또는 병용요법 중인 환자로 3제 요법을 처음 시행하는 환자였다. 이러한 대상 환자 선정조건은 IMPACT, FLAME 연구와의 가장 큰 차이점이여서 연구결과를 실제 임상에 적용할 때에는 연구 간 환자군의 차이를 고려해야 한다. TRINITY, TRIBUTE 연구 모두 환자군의 특성은 동일하게 유지됐다. 

1차 종료점은 흡입기 사용 전/후 baseline 으로부터 FEV₁(1초강제호기량)의 변화와 호흡곤란 변화 지수(TDI)를 합산한 점수였다. 분석결과 BDP/FF/GB 군에서 BDP/FF 군 대비 투여 전 FEV₁을 0.081L, 투여 후 FEV₁을 0.117L로 개선되어 폐 기능 개선효과를 보였다. 평균 TDI 점수도 BDP/FF/GB 군에서 1.71 점, BDP/FF 군에서는 1.50점으로 0.21의 차이가 있었다. 2차 종료점은 악화 발생률이었고, 그 결과 연간 중등도 이상 악화빈도는 BDP/FF/GB 군에서 0.41건, 2제 복합제군에서 0.53건으로 BDP/FF/GB 군에서 위험도가 23% 감소했다. 
 
- TRINITY (Single inhaler extrafine triple therapy vs LAMA for COPD)
TRINITY 연구는 fixed triple (1개 흡입기 3제) BDP/FF/GB 군과 LAMA인 tiotropium (TIO) 단일요법군, open triple (2개 흡입기 3제) BDP/FF+TIO 군을 각각 비교한 연구이다. 1차 종료점은 중등도 이상의 연간악화율이었고, 분석한 결과 BDP/FF/GB 군은 연간 0.46건, TIO 군은 0.57건, BDP/FF+TIO 군은 0.45 건으로 나타났다. BDP/FF/GB 군 및 병용 BDP/FF+TIO 군이 TIO 군 대비 악화 위험을 20% 낮추었다. 폐렴 발생률은 BDP/FF/GB 군에서 2.6%로, TIO 군 BDP/FF+TIO 에서 각각, 1.8%, 2.2%인 것에 비해 다소 높았으나 그 차이는 1% 이내로 적었다. ICS 사용에서 폐렴 발생은 불가피하지만 TIO 군에서도 발생했다는 점에 주목해야 한다. ICS 관련 폐렴인 경우는 용량 의존적이므로 용량 조절을 합리적으로 낮추면 제한 가능한 부작용이다. 한편 폐렴 위험이 명백히 높은 특정 환자군이 존재했고 폐렴 위험인자의 개수는 폐렴 발생률과 연관성을 가졌다. 예컨대 환자의 연령이 높을수록 면역계 이상이 발생하는 이른 바 면역노화(immunosenescence) 현상이 빈번해진다. 고령, 낮은 BMI, 폐기능 저하는 폐렴 발생률을 높이는 주요 위험인자이다.  

TRINITY 연구의 supplementary materials를 보면 혈중 호산구 수치가 높은 환자에서 ICS가 포함된 fixed triple 흡입제가 tiotropium, LAMA 단일흡입제 대비 치료 효과가 더욱 두드러졌다. ICS 사용 에서 혈중 호산구 수치 기준의 유의성에 대해서는 아직 활발한 논쟁이 이루어지고 있으나, 혈중 호산구가 높은 환자에서 ICS의 효과가 더욱 크다는 사실은 모든 연구에서 공통적으로 입증되고 있다. 

- TRIBUTE (Extrafine inhaled triple therapy vs dual bronchodilator therapy in COPD)
TRIBUTE 연구에서는 BDP/FF/GB 군과 LABA인 indacaterol (IND)/GB 군 간 악화 예방을 비교한 연구이다. 분석 결과 BDP/FF/GB 군에서 악화 발생률의 약 15% 감소가 있었으며 이러한 개선 효과는 혈중 호산구가 높은 환자에서 더욱 컸다. 폐렴 발생률의 경우 양 군 간 차이가 없었다. TRINITY 연구에서는 나타났던 폐렴 발생률의 차이가 TRIBUTE 연구에서는 관찰되지 않은 이유로는 첫째로 스테로이드 용량이 제한적이었다는 점, 둘째로 폐렴 위험인자가 높은 환자들을 연구 종료 시점까지 추적하지 못했을 가능성을 생각할 수 있다.

TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE를 종합한 하위집단분석에 따르면 이전 해에 악화 병력 횟수가 많았던 환자일수록 BDP/FF/GB의 악화 예방 효과가 더 높게 나타났다. 전체 환자군의 20%를 차지하는 2회 이상의 중등도 이상의 악화 병력이 있었던 환자만을 대상으로 하위집단분석을 실시한 결과 BDP/FF/GB 군의 악화 발생률은 TRILOGY 연구에서 BDP/FF군 대비 33%, TRINITY 연구에서 tiotropium군 대비 28%, BDP/FF+tiotropium군 대비 29% 감소 효과를 보였다. 악화 병력이 1회였던 환자만을 대상으로 분석했을 때도 악화 감소가 줄어들긴 했으나 여전히 유의한 효과를 나타냈다. 이는 COPD 환자에서 step-up을 고려할 때 중요한 판단기준이 될 수 있다.

요컨대 ICS를 부작용 위험을 줄이고 효과적으로 사용하기 위해서는 적절한 사용 전략이 필요하다. 가장 중요한 것은 적절한 용량의 스테로이드를 사용하는 것이다. 또한 혈중 호산구 수치는 환자의 스테로이드 반응성을 결정짓는 인자임을 고려할 수 있다. TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE에서 입증되었 듯이 Trimbow® 3제 복합 흡입제의 임상적 사용 근거가 충분하며 환자의 스테로이드 사용량을 줄일 수 있다는 장점을 가진다. 

  Q&A  
Q. 소기도 질환이 있는 COPD 환자에서 초미세입자 흡입제의 유익성에서 스테로이드 수용체의 폐 조직 내 분포 정도가 미치는 영향이 전제돼 있는지 궁금합니다. 

A. 소기도에 존재하는 스테로이드 수용체를 정량적으로 분석한 대다수의 연구 결과는 매우 직설적이다. 소기도에 존재하는 염증 세포인 대식세포, 림프구 등은 모두 스테로이드 수용체를 발현하고 있다. GR (glucocorticosteroid receptor)를 주제로 하는 연구들을 보면 몇몇 구조적 변화를 겪은 세포들은 스테로이드 수용체를 적게 발현할 수도 있다는 것을 알 수 있다. 사실 이것은 스테로이드보다도 기관지확장제 사용에 대한 중요한 근거를 제공합니다.

Q. James Hogg 연구에 따르면 COPD 중증도가 심각한 환자에서는 소기도가 파괴돼 발견되지 않는데, 그러한 소기도를 표적으로 하는 약을 투여하는 것이 의미가 있는지 묻고 싶습니다. 

A. 그래서 환자의 병기가 진행될 때까지 기다리지 말고 가능한 빨리 치료를 시작해야 합니다. 다만 해당 연구에서는 FEV₁ 50% 미만의 환자들만을 대상으로 했기 때문에 폐 기능이 더 나은 환자들도 포함해야 한다고 지적할 수 있습니다. 

Q. 스테로이드 step-down 치료 전략의 위험성에 대해 언급하셨는데 실제 임상에서 어떤 특징을 보이는 환자군에서 step-down을 고려할 수 있나요? 

A. 세 가지 조건이 존재합니다. 첫 번째는 폐렴 환자입니다. 두 번째는 스테로이드의 본래 적응증을 가지고 있지 않는 환자입니다. 기존에 악화 병력이 전혀 없는 경우가 이에 포함된다. 세 번째는 스테로이드에 불응하는 환자입니다. 스테로이드 효능을 평가할 만한 절대적 기준이 존재하지 않아서 임상의가 느끼기에 환자가 스테로이드에 불응한다고 생각되면 step-down을 고려할 수 있습니다. 개인적 경험으로 박테리아 군집화가 발견되는 감염에서는 호산구 수치가 낮아 스테로이드가 도움되지 않아 항생제 요법에 더 집중해야 합니다.

정리·메디칼라이터부



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