Framingham Offspring 하위분석 연구
플래밍험오프스프링(Framingham Offspring) 연구 대상자들을 분석한 연구(Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2016;9:206-212)에서는 HDL-C만 낮았을 때 보다 LDL-C, 중성지방이 같이 증가했을 때 심혈관질환 위험도가 높았다.

연구 주요저자인 미국 메릴랜드의대 Michael Miller 교수는 "연구결과 HDL-C가 높아도 다른 지질 프로파일이 정상수치라면 궁극적인 심혈관질환 위험도는 높지 않은 것으로 볼 수 있다"고 밝혔다. 이번 연구에서는 플래밍험오프스프링 연구에서 1987~2011년 심혈관질환이 없는 3590명을 모집했다. 연구에서는 독립적인 저HDL-C를 중성지방·LDL-C가 모두 100mg/dL 미만으로 조절됐을 때 HDL-C가 남성에서 40mg/dL 미만, 여성에서는 50mg/dL 미만인 경우로 정의했다. 이후 LDL-C, 중성지방에 따른 HDL-C과 심혈관질환 간 연관성 변화를 평가했다.

이와 함께 중성지방 150mg/dL, LDL-C 130mg/dL인 이들에서의 저HDL-C와 심혈관질환 간 연관성도 평가했고, 로지스틱 회귀분석을 통해 고HDL-C와 저HDL-C의 심혈관질환 연관성도 비교했다.

우선 독립적인 저HDL-C 대비 LDL-C 100mg/dL 이상 및 중성지방 100mg/dL 미만일 때 심혈관질환 위험도가 30% 증가했다(OR 1.3, 1.0-1.6). 또 중성지방 100mg/dL 이상, LDL-C 100mg/dL 미만일 때도 30% 증가했다(OR 1.3, 1.1-1.5). 중성지방과 LDL-C이 100mg/dL 이상일 때는 심혈관질환 위험도가 60% 증가했고(OR 1.6, 1.2-2.2), 이는 중성지방 150mg/dL 이상, LDL-C 130mg/dL 이상 등 역가가 높은 저HDL-C 환자에서도 유사하게 나타났다.

역으로 독립적인 저HDL-C 대비 중성지방 및 LDL-C이 정상인 고HDL-C 환자에서는 심혈관질환 위험도가 20~40% 낮았다.

SMART 분석연구
네덜란드 위트레흐트대학의료원 Jan Westerink 교수팀이 발표한 SMART 연구(Diabetes Care 5월 23일자 온라인판)는 플래밍험오프스프링 연구결과에 힘을 실어준다. Westerink 교수팀은 LDL-C가 조절된 제2형 당뇨병 환자에서 HDL-C 수치가 잔여 심혈관질환  및 사망에 대한 위험인자 역할을 할 수 있는지를 평가했다.

SMART 연구는 전향적 코호트로 이번 분석에서는 제2형 당뇨병 환자 1829명을 모집했다. Cox 비율 위험도 모델을 통해 심혈관사건 및 모든 원인으로 인한 사망 위험과 저HDL-C 간 연관성을 평가했고, LDL-C 수치에 따라 2mmol/L 미만군, 2~2.5mmol/L군, 2.5mmol/L 초과군에서의 연관성을 분석했다.

지질강하 치료전략의 강도는 연령, 성별, BMI, 흡연, 알코올, LDL-C, 중성지방, 수축기혈압, 사구체여과율, 혈당, 당화혈색소를 보정했다.

평균 7년 추적관찰기간 동안 총 335건의 심혈관사건, 385건의 사망이 발생했다. 분석결과 HDL-C 수치와 심혈관사건(HR 0.97, 95% CI 0.96-1.0), 모든 원인의 사망(HR 0.99, 95% CI 0.96-1.03)과 연관성이 없었다.

하지만 LDL-C에 따른 분석에서는 차이를 보였다. LDL-C 2mmol/L 미만군에서는 HDL-C가 높을 경우 모든 원인으로 인한 사망 위험도는 높았고(HR 1.14, 95% CI 1.07-1.21), 심혈관사건 위험도도 차이를 보였다(HR 1.10, 95% CI 1.07-1.21). 역으로 LDL-C가 2~2.5mmol/L였을 때는 심혈관사건 위험도가 15% 감소했고(HR 0.85, 95% CI 0.75-0.95), 2.5mmol/L 초과군에서는 4% 낮았다((HR 0.96, 95% CI 0.91-1.00).
즉 LDL-C가 낮은 제2형 당뇨병 환자에서 HDL-C가 높을 경우에는 심혈관사건 및 사망 위험도가 증가한 것이다.

HDL-C '단독'으로는 역부족

Miller 교수는 "독립적인 저HDL-C 환자는 건강한 중년 남성에서 드물지 않게 볼 수 있다"며 이 환자군에서의 심혈관사건 위험 평가 시 통합적인 지질 프로파일을 평가해야 한다고 강조했다.

이와 함께 이전 HDL-C 상승을 타깃으로 한 전략들이 궁극적으로 심혈관위험도 감소로 이어지지 않았다는 점도 언급했다. 나이아신 관련 주요 임상인 AIM-HIGH, HPS-THRIVE 연구에서는 나이아신이 HDL-C는 높였지만 심혈관사건 위험을 감소시키지 못했다.

또 CETP 억제제 계열인 에바세트라핍은 ACCELERATE 연구에서 HDL-C 상승 효과를 제시했지만, 이 역시 심혈관사건에 대한 혜택을 보이진 못했다.

Miller 교수는 "HDL-C가 콜레스테롤 역수송계에 중요한 역할을 할 것으로 보고 있지만, 아직까지 임상적으로 HDL-C의 상승 또는 개선이 심혈관 혜택을 보인다는 근거는 없다"고 정리했다.

한편 지난 4월 미국식품의약국(FDA)은 이상지질혈증 치료전략에서 스타틴 병용전략에 대한 나이아신의 적응증을 변경했고, 미국심장학회(ACC) 비스타틴 관련 전문가 합의 가이드라인에서는 이름을 올리지 못한 바 있다.