당뇨병 신약 SGLT-2 억제제가 또 다시 안전성 문제로 도마 위에 올랐다.

생식기 감염, 체액량 감소 같은 이상반응과 당뇨병성 케톤산증(DKA) 발생 논란을 넘어 이번에는 골절 위험도를 증가시킨다는 지적이다.

카나글리플로진, 12주만에 골절 위험도 '쑤욱'

미국식품의약국(FDA)은 10일(현지시각 기준) 골절 관련 SGLT-2 억제제 카나글리플로진(제품명 인보카나)의 안전성 서한을 발표했다.

카나글리플로진은 기존 제품 라벨에서도 골절 증가 및 골밀도 감소에 대한 이상반응을 포함했었는데, 9개 임상시험을 통합한 최신 데이터에 따라 경고문구를 강화하기로 결정했다는 것.

평균 85주간 카나글리플로진 100mg 또는 300mg을 투여하고 대조군과 비교한 결과, 카나글리플로진을 투여받은 환자 100명당 골절 발생률이 연간 1.1~1.5건으로 집계됐다. 서있는 정도의 높이에서 떨어지는 것 같은 경미한 부상이긴 하지만, 빠르면 약물 복용을 시작한 뒤 12주 안에 골절이 발생했다. 골절 부위의 경우 팔 같은 상지골절 발생률이 높았다.

FDA는 또한 엉덩이 뼈와 척추 하부의 골밀도감소에 대한 내용도 라벨에 추가했다.

이에 대한 근거는 제2형 당뇨병 환자 714명(평균연령 64세; 범위 55~80세)이 대상인 시판 후 안전성조사에서 확인된다.

카나글리플로진 100mg 투여군과 300mg 투여군으로 무작위 배정한 뒤 2년째 이중에너지방사선흡수계측법(Dual-energy X-ray Absorptiometry, DEXA)으로 골밀도를 측정한 결과, 엉덩이 부분에서 각각 0.9%와 1.2%, 요추에서 0.3%와 0.7%만큼 골밀도가 감소된 것으로 나타났다.

대퇴골 경부의 경우 100mg과 300mg 두 용량 모두에서 골밀도가 0.1% 낮아졌으며, 300mg 고용량을 복용 중인 환자는 요골 원위부에서도 0.4%의 골밀도 감소를 보였다. 단 100mg을 복용 중인 환자들은 요골 원위부의 골밀도 변화가 없었다.

SGLT-2 억제제 "계열효과?"…약제별 추가 연구 필요

FDA는 이러한 내용들을 근거로 의료인들이 당뇨병 환자에게 카나글리플로진을 처방할 때 골절에 기여할 수 있는 위험요인들을 고려해야 하고, 부작용에 대해 충분히 설명할 필요가 있다고 강조한다.

아울러 다파글리플로진(제품명 포시가), 엠파글리플로진(제품명 자디앙) 등 다른 SGLT-2 억제제에 대해서도 골절 위험 가능성을 평가한다는 계획을 밝혔다. 다파글리플로진은 신손상이 있는 소수 환자에게서 골절 사례가 보고된 적이 있었고, 엠파글리플로진의 경우에는 아직까지 관련 이상반응이 거론되지 않았다.

그렇다면 당뇨병 치료제에서 골절 부작용이 발생하게 되는 기전은 무엇일까?

올해 초 'SGLT-2 억제제가 뼈에 미치는 영향'에 관한 논문(Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:8-10)을 발표한 Simeon I. Taylor 교수(메릴랜드 주립 의과대학)는 혈청 인산염(phosphate)과 부갑상호르몬(PTH) 증가에서 답을 찾았다

SGLT-2 억제제가 세뇨관의 재흡수 과정에 관여해 혈청 인산염(phosphate) 농도를 증가시키고, 동시에 PTH 농도가 증가된 상태를 유지함에 따라 골흡수가 촉진된다는 설명.

즉, SGLT-2 억제제의 계열 효과(class effect) 가능성이 크다는 입장이다.

다만 Taylor 교수는 "SGLT2와 SGLT1는 선택성에 차이가 있고, 용량반응곡선에서 반응이 떨어지는 지점도 다르다"면서 "SGLT2 억제제 각각의 위험도는 별도로 확인할 필요가 있다"고 주장했다.