[메디칼업저버 신형주 기자] 아토피피부염 치료를 위해 생물학적 제제와 JAK 억제제 간 교차 투여에 대한 보험급여 적용이 가능할지 귀추가 주목된다.

제약업계와 보건당국에 따르면, 대한아토피피부염학회는 생물학적 제제와 JAK 억제제 간 교차 투여에 대한 보험급여 필요 의견서를 제출했으며, 현재 자료 보완 중인 것으로 알려지고 있다.

대표적 면역 매개 염증성 질환인 아토피피부염은 신체적 부담 뿐만 아니라 수면부족, 대인기피, 정신건강 저해 등으로 삶의 질 저하, 경제적 부담을 야기한다.

의료현장에서는 아토피피부염 환자의 개인적 차이, 치료제에 대한 환자의 반응을 예측하는 지표인 바이오마커에 대한 미충족 수요가 존재한다.

아토피피부염 치료옵션은 EASI 점수가 16점 이상인 중등도에서 중증 환자에게 국소 스테로이드, 국소 칼시뉴린 저해제, 항히스타민제 외 전신 스테로이드, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 등 면역조절제, 생물학적 제제를 사용하고 있다.

최근에는 아토피피부염 발병에 관여하는 여러 면역 경로를 조절하는 JAK 억제제가 새로운 치료 방법으로 활용되고 있다.

하지만, 생물학적 제제와 JAK 억제제 간 교차 투여를 위한 보험급여 기준이 설정돼 있지 않아 의료 현장에서는 급여기준 완화 목소리가 커지고 있다.
 

대한아토피피부염학회는 지난해 11월 추계학술대회를 통해 아토피피부염 치료 가이드라인을 발표한 바 있다.

아토피피부염학회의 가이드라인에 따르면, 생물학적제제와 JAK억제제 간 교차투여를 허용하는 것으로 제안됐다.

3개월 간 EASI 50을 달성하지 못하거나 치료 후에도 NRS 4점 이상, DLQI 6점 이상 감소하지 않을 경우 치료 불응성으로 판단하고, 교차투여를 고려해야 한다는 것이다.

생물학적 제제와 JAK 억제제 사용 시 효과가 없거나, 부작용이 발생했을 때 다른 생물학적 제 제 또는 JAK 억제제로 변경을 고려할 필요가 있다는 것이다.

하지만, 학회의 교차투여 권고에도 불구하고 보험급여 기준은 교체 투여를 위해서는 기존 약물을 중단하고, 4주간의 국소치료제, 이후 3개월 이상의 전신 면역억제제 투여 후 EASI 점수를 확인하는 과정을 거쳐야 한다.

보건당국 관계자는 "아토피피부염학회에서 생물학적 제제와 JAK 억제제 간 교차투여에 대한 보험급여 적용 필요성에 대한 의견을 제출한 바 있다"며 "하지만, 관련 근거가 부족해 자료 보완을 학회 측에 요청한 상태"라고 전했다.

이어 "학회에서 보완된 자료를 다시 제출하게 되면 자료를 검토 후 전문가회의 등을 거쳐 보험급여 기준 확대 여부 논의가 진행될 것"이라고 설명했다.

JAK억제제 중 아토피피부염 적응증이 있는 치료제는 릴리의 올루미언트(성분명 바리시티닙)와 애브비의 린버크(유파다시티닙), 화이자의 시빈코(아브로시티닙) 등이다.

JAK 억제제는 국소치료제로 적절히 치료되지 않거나 권장되지 않는 중등증 이상 성인 아토피피부염에 사용된다.

JAK 억제제 시빈코와 린버크는 생물학적 제제와 JAK억제제 간 교체투여의 효과성과 안전성에 대한 연구를 진행하고 있다.

JAK억제제 중 가장 최근에 건강보험 급여권에 진입한 화이자 시빈코는 중등증-중증 아토피피부염에서 생물학적 제제와의 교차투여 시 임상적 유효성 및 안전성에 대한 임상연구를 진행중이다.

JADE EXTEND 분석 등의 임상연구를 통해 생물학적제제 반응 여부에 관계없이 일관적인 질환 개선 효과 및 안전성을 확인한 바 있다.

JADE REGIMEN 임상에서 생물학적 제제에서 시빈코로 교차투여 시 질환의 악화에 대한 우려가 18.9%였다.

RWE연구에서도 JAK 억제제 간 교차투여를 진행한 치료가 어려운 아토피피부염 환자군에서 EASI 점수 중앙값이 14.3(IQR 10.4~24.4)에서 4.0(IQR 1.6~11.9)로 감소해 유의미한 임상적 혜택을 확인했다.

시빈코는 JADE EXTEND 연구에 기반을 둔 12주 간의 단기 사후 분석를 진행 중이다.

중등도에서 중증 아토피피부염 환자를 대상으로 듀필루맙 투여 후 시빈코 200mg 또는 100mg 교차투여에 따른 치료 효과를 연구한 결과, 과거 듀필루맙 치료 반응 여부와 관계없이 시빈코 교차투여 이후 EASI-75 및 최대 소양증 등급평가 기준 4점 이상 개선을 달성한 환자 비율에서 효과를 확인했다.

특히 기존 듀필루맙에 반응했던 환자군에서 더 높은 효과를 보였다.

화이자 관계자는 "시빈코는 임상 연구를 통해 과거 생물학적 제제 반응 여부와 관계없이 유의미한 증상 개선 효과를 확인했다"며 "생물학적 제제에 불충분한 반응을 보이는 중증도~중증 아토피피부염 환자 일부에서 12주차 시점에서 피부증상 및 가려움증 개선 관련 교차투여 임상적 유효성을 확인한 바 있다"고 설명했다.

이어, "생물학적 제제는 항-약물 반응으로 인해 약효가 소실되는 면역원성에 대한 우려가 존재한다"며 "반면, JAK억제제는 면역원성 우려가 적어 일시적 복용, 중단, 재시작 등 유동적 치료가 가능하다"고 전했다.
 

애브비 린버크는 Heads Up 연장 연구를 통해 듀필루맙에서 린버크 교체 투여 시 효과 안전성을 평가했다.

애브비는 Heads Up 연구에 이어 오픈라벨로 진행된 연장연구(OLE: Open-Label Extension) 중간 분석 결과를 내놨다.

이 연구는 처음 무작위 배정을 통해 린버크 30mg 또는 듀필루맙 300mg을 투여 받은 24주 직접비교 3b상 연구인 Head Up을 완료해 린버크 장기요법 후보가 된 환자들을 대상으로 한 연구로, 린버크 30mg의 효과와 안전성을 평가했다.

처음 무작위 배정을 통해 듀필루맙을 투여 받은군 245명, 린버크 투여군 239명이 Head Up 임상을 완료하고 52주간 오픈라벨 연장연구에 등록됐다. 모든 환자는 OLE 기간 동안 린버크 30mg을 투여 받았다.

이번 연구에서는 미리 지정된 OLE 16주(전체 40주) 중간 분석 결과를 보고한다. 린버크를 계속 투여한 환자(239명)는 높은 수준의 피부 및 가려움 개선 효과를 유지했다.

듀필루맙에서 린버크로 전환한 환자(245명)는 투여 시작 후 4주 이내 임상 반응이 99% 개선됐다. 듀필루맙으로 적절한 임상 반응을 얻지 못한 대부분의 환자들은 린버크로 적저한 임상반응을 보였다.

린버크 교체 투여 후 16주차(전체 40주차)에 린버크 치료는 더 높은 비율로 깨끗한 피부와 가려움증 개선 결과를 나타냈다. EASI 90 달성률(린버크 유지군 87.7%, 교체투여군 73.6%), WP-NRS 0 혹은 1점(린버크 유지군 54.7%, 교체투여군 54.2%)였다.

애브비 관계자는 "40주차까지 치료를 지속한 경우 듀필루맙에서 린버크로 교체투여한 대상자들에서 린버크 30mg의 안전성 프로파일은 3상 아토피피부염 연구인  Measure Up 1, Measure Up 2, AD Up에서 관찰된 린버크의 안전성 프로파일과 일치했다"고 설명했다.
 

릴리의 올루미언트는 생물학저제제와 JAK억제제 간 교체투여에 대한 임상연구를 진행하지 않았다.

올루미언트는 JAK억제제 중 최초로 중등증 내지 중증 아토피피부염 치료제로 국내 식품의약품안전처로부터 허가받았다.

또 지난 2022년 5월부터 급여기준 개정으로 기존 류마티스 관절염에 이어 아토피피부염 적응증도 보험급여가 적용되고 있다.

올루미언트는 국소 코르티코스테로이드(TCS)에 불충분한 반응을 보인 중등증~중증 아토피피부염을 진단받은 성인 환자 대상 임상시험을 통해 유의한 효과와 안전성 프로파일을 확인했다.

올루미언트와 TCS 병용 요법을 투여한 환자군은 16주 시점 vIGA-AD 0 또는 1 도달률(피부 증상의 깨끗함 또는 거의 깨끗함)이 최대 31%로 대조군 대비 유의하게 개선됐다. 이 뿐 아니라 환자들이 경험하는 어려움 중 하나인 가려움 증상 개선에 효과적이었다.

환자성과보고(PRO)에서 올루미언트, TCS 병용 치료 환자들은 치료 2일차부터 가려움증 중증도 개선이 유의미했다.