[EAS 2023] 애로우헤드 파마의 siRNA 치료제 'ARO-ANG3' GATEWAY 임상2상 중간결과 발표
등록 당시 대비 20주째 LDL-C, 200mg군 48.1%·300mg군 44.0% 감소
[메디칼업저버 박선혜 기자] 희귀질환인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자를 위한 새로운 치료옵션 등장에 청신호가 켜졌다.
미국 바이오제약사 애로우헤드 파마슈티컬스가 개발 중인 ANGPTL3 타깃 치료 후보물질 'ARO-ANG3'는 GATEWAY 임상2상 중간분석에서 HoFH 환자의 LDL-콜레스테롤을 최대 48%까지 유의하게 낮추는 결과를 얻었다.
이번 연구 결과는 지난달 21~24일 독일에서 열린 유럽동맥경화학회 연례학술대회(EAS 2023)에서 공개됐다.
ANGPTL3 약 80% 줄여
간효소 상승 등 치료 관련 이상반응 없어
ARO-ANG3은 간에서 분비되는 ANGPTL3 유전자 발현을 억제하도록 설계된 간세포 표적 siRNA 치료제다. ANGPTL3는 지단백질 분해효소와 내피 리파아제 촉매 활성을 억제한다.
ANGPTL3 기능소실 돌연변이(loss-of-function variants)가 있는 사람을 조사한 결과에 따르면, 중성지방, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 수치가 낮았고 ASCVD 위험이 34~41% 적었다.
이에 따라 제약업계에서는 ANGPTL3를 억제하는 siRNA 치료제를 개발하고 있으며 그 중 하나가 ARO-ANG3다.
ARO-ANG3의 유효성과 안전성을 평가하고자 진행된 GATEWAY 오픈라벨 임상2상에는 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제, 성분채집술 등을 포함한 표준 지질저하치료를 받고 있는 HoFH 환자 18명이 모집됐다.
전체 환자군은 12주 간격으로 ARO-ANG3을 200mg(9명) 또는 300mg(9명)을 2회 주사하는 군으로 무작위 배정됐다. 평균 나이는 각 49.6세와 36.3세였고, 여성이 각 77.8%와 66.7%를 차지했다.
등록 당시 평균 LDL-콜레스테롤은 ARO-ANG3 200mg군 8.9mmol/L(약 344mg/dL), 300mg군 11.1mmol/L(약 429mg/dL)였다.
1차 목표점은 등록 당시 대비 24주째 LDL-콜레스테롤 변화율로 정의했다. 중간분석에는 20주 치료기간을 완료한 17명 환자가 포함됐다.
분석 결과, LDL-콜레스테롤은 등록 당시 대비 20주에 ARO-ANG3 200mg군 4.4mmol/L(약 170mg/dL), 300mg군 5.0mmol/L(약 194mg/dL)로 조절됐다. LDL-콜레스테롤 감소율은 각 48.1%와 44.0%로 비슷했다.
다른 지표도 유사한 변화가 나타났다. ANGPTL3 수치 감소율은 ARO-ANG3 200mg군 82.7%, 300mg군은 80.1%로 등록 당시 대비 크게 줄었다.
아포지단백B(ApoB) 수치 역시 등록 당시보다 ARO-ANG3 200mg군 39.2%, 300mg군 34.5% 감소했다. 중성지방은 각 38.8%와 28.3%, HDL-콜레스테롤은 각 29.22%와 32.7% 줄었다.
안전성 평가에서 약물 또는 연구 중단, 사망 등으로 이어진 치료 관련 이상반응은 없었다. 간효소인 알라닌아미노전이효소(ALT) 상승과 연관된 이상반응 역시 관찰되지 않았다.
중증 사건이 발생한 1명을 포함해 8명(44%)이 치료 관련 이상반응을 경험했다. 현기증, 주사부위반응, 비인두염 등은 각각 2건(11%) 보고됐다. 중증 사건은 심장박동기 치료가 필요한 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자 1명에게서 발생한 2도 방실차단으로, 약물과 관련 없었다.
연구를 진행한 남아프리카 공화국 비트바테르스란트대학 Frederick J. Raal 교수는 "결과 변화를 그래프로 본다면, 지질 수치가 계속 아래로 떨어지고 있다"며 "중간분석의 효능 결과가 24주째에도 유사하게 나타날 것으로 예측할 수 있는 수준"이라고 강조했다.
이어 "환자 입장에서 한 달에 한 번 정맥주사해야 하는 다른 치료제와 달리, ARO-ANG3는 3달에 한 번 피하주사하기에 매력적"이라며 "ARO-ANG3 300mg이 200mg보다 LDL-콜레스테롤을 더 낮추지는 않았지만 두 용량의 효능 및 안전성 결과가 매우 유사했기에, 개발사는 향후 연구에서 3개월 간격으로 300mg을 투약하는 용법·용량을 선택할 가능성이 있다"고 전망했다.
한편 개발사는 임상2상 중간분석에 이어 임상3상을 계획하고 있다. 올해 하반기 규제당국과 연구 디자인에 대해 논의할 방침이라고 밝혔다.