PROactive

피오글리타존의 심혈관 혜택을 시사한 사례는 PROactive(Lancet. 2005) 연구가 대표적이다. 대혈관질환 병력의 2형당뇨병 환자(5238명)를 대상으로 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 진행한 결과, 피오글리타존은 체중증가를 제외하고 혈압(3mmHg↓), 중성지방(13.3%↓), HDL 콜레스테롤(8.9%↑) 등 심혈관 위험인자를 개선했다. 특히 고혈압·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증이 대사증후군을 구성하는 주요 인자라는 점을 고려할 때, 이 같은 결과는 중요한 의미를 갖는다. 최종적으로 PROactive 연구에서 피오글리타존 치료군은 위약군에 비해 사망률·심근경색증·뇌졸중 복합발생률이 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.027).

이후 발표된 하위분석에서도 피오글리타존은 의미있는 심뇌혈관 혜택을 보고했다. PROactive 연구에 참여한 이들 중 심근경색증 병력이 있는 2형당뇨병 환자 2445명을 분석한 PROactive05 연구(JACC. 2007)에서는 피오글리타존이 위약 대비 치명적·비치명적 심근경색증 발생 위험을 28%(RR 0.72, P=0.045), 급성관상동맥증후군(ACS) 발생 위험을 37%(RR 0.63, P=0.035), 비치명적 심근경색증·관상동맥재관류술·ACS·심장사망 종합 종료점 위험은 19% 낮춘 것으로 나타났다(RR 0.81, P=0.033).

뇌졸중 병력이 있는 2형당뇨병 환자들을 대상으로 분석한 PROactive04 연구(Stroke. 2007)에서도 피오글리타존의 효과가 확인됐다. 분석결과 피오글리타존은 위약 대비 모든 원인 사망·비치명적 심근경색증·ACS·심혈관 중재술·뇌졸중·주요 하지 절단 등의 종합 종료점 위험을 22% 감소시킨 것으로 나타났다. 특히 치명적 또는 비치명적 뇌졸중 위험은 47% 감소시켜 뇌졸중 재발 위험을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다 (HR=0.53, 파오글리타존군 5.6% vs 위약군 10.2%, 95% CI=0.34-0.85; P=0.0085).

한편 PROactive에서 심혈관 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중(MACE1)에 초점을 맞춰 분석한 PROactive10 연구(Am Heart J. 2008)에서는 피오글리타존 치료군이 위약군 대비 MACE1 위험이 18%(HR 0.82, 95% CI 0.70-0.97, P=0.0201) 낮은 것으로 보고됐다.

CHICAGO·PERISCOPE

무작위 이중맹검 임상연구인 CHICAGO(JAMA 2006), PERISCOPE(JAMA  2008)에서는 피오글리타존이 글리메피리드대비 경동맥내막중막두께(CIMT)를 유의하게 감소시키고, 관상동맥 죽상경화증의 진행을 유의하게 억제했다.

먼저 CHICAGO는 2형당뇨병 환자(평균 유병기간 7.7년, 평균 당화혈색소 7.4%)를 대상으로 피오글리타존과 글리메피리드 간 CIMT를 비교했다. 72주 시점 평균 CIMT 변화를 평가한 결과 피오글리타존군은 0.001mm 감소하고 글리메피리드군은 0.012mm 증가해 0.013mm의 차이를 보였다(P=0.02). 최대 CMIT는 각각 0.002mm, 0.026mm로(P=0.008) 피오글리타존군에서 진행 지연 효과가 확인됐다.

PERISCOPE 연구에서는 관상동맥질환을 동반한 2형당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존과 글리메피리드 간 죽종용적비율(PAV) 변화를 비교했다. 평균 PAV는 피오글리타존군에서 0.16% 감소한 반면 글리메피리드군은 0.73% 증가했다(P=0.002). 추가적으로 피오글리타존은 HDL콜레스테롤(HDL-C)을 5.7mg/dL 높였고(글리메피리드 0.9mg/dL 증가), 중성지방은 16.3mg/dL 감소했다(3.3mg/dL 증가).

IRIS

IRIS 연구에서는 피오글리타존이 위약 대비 뇌졸중 및 심근경색증을 유의한 수준으로 예방했다. 대상환자들은 6개월 이내 허혈성 뇌졸중 또는 일과성허혈발작(TIA)을 경험한 40세 이상 연령대로, 인슐린저항성을 동반하고 있었다. 단 당뇨병은 아니었고 심부전, 방광암도 없었다. 인슐린저항성은 HOMA-IR 3.0 초과로 정의했다.

환자들은 피오글리타존(15mg에서 45mg까지 증량)군과 위약군으로 무작위 분류했고, 5년 후 뇌졸중 또는 심근경색증 발생률(1차 종료점)의 차이를 분석했다. 최종분석에는 3876명이 포함됐다. 평균연령은 두 군 모두 63.5세였으며 남성비율은 65%였다. 뇌졸중 병력자는 87%, NIHSS(뇌졸중 평가척도) 5점 이상 비율은 5%였다. 심방세동 환자도 7%가 포함됐다. 평균 BMI는 30kg/㎡였다.

뇌졸중·심근경색증↓

5년시점 평가에서 피오글리타존군은 위약군보다 뇌졸중 및 심근경색증 위험이 24% 낮았다(HR 0.76, 95% CI 0.62-0.93). 뇌졸중, ACS, 당뇨병, 사망 등 각 종료점에 대한 예방효과는 통계적으로 의미 있는 차이를 보여주지 못했지만 예방경향은 뚜렷했다.

뇌졸중 발생률은 피오글리타존군과 위약군에서 각각 6.5%와 8.0%, 급성 심근경색증도 5.0%와 6.6%로 피오글리타존군에서 더 낮았다. 더불어 뇌졸중, 심근경색증, 심부전을 합친 발생률을 평가했을 때에도 각각 10.2%와 12.9%로 피오글리타존군의 위험이 낮았다.

한편 IRIS 연구 2차분석 연구(Circulation. 2018)에서는 피오글리타존의 심부전 관련 안전성도 확인됐다. 2차분석 연구에서 심부전 병력이 없는 환자 3851명을 분석한 결과 5년 시점 심부전 위험은 피오글리타존군 4.1%, 위약군 4.2%로 유의한 차이가 없었다. 또 심부전 원인 입원 위험도 낮았고, 유의한 차이를 보이지 않았다(피오글리타존 2.9% vs 위약 2.3%, P=0.36). 추가적으로 고령, 심방세동, 고혈압, 비만, 부종, 높은 C반응성단백질, 흡연 등 베이스라인의 심부전 위험인자는 피오글리타존에 영향을 미치지 않았다. 뇌졸중·심근경색증·심부전 원인 입원의 종합 위험은 피오글리타존이 위약 대비 22% 낮았다.

당뇨병 예방

IRIS 연구는 피오글리타존의 인슐린저항성 개선효과에 초점을 맞춘 연구였다. 인슐린저항성은 인슐린이 제대로 기능하지 못하는 비정상적인 상태로 정의되는데 고인슐린혈증, 고혈당, 고지질혈증, 염증, 내피기능장애로 이어진다. 때문에 인슐린저항성은 뇌졸중과 심근경색증을 일으키는 주요한 위험인자로 지목되고 있다.

IRIS 연구팀은 더 나아가 피오글리타존의 당뇨병 예방효과에 대한 분석을 실시, 결과를 Diabetes Care 2016에 게재했다. 4.8년의 추적관찰에서 피오글리타존과 위약군의 당뇨병 발생빈도는 3.8% 대 7.7%로 피오글리타존군의 상대위험도가 52% 유의하게 낮았다(HR 0.48, P＜0.0001).

피오글리타존의 당뇨병 예방효과는 기저시점에서 내당능장애(IGT) 환자와 높은 당화혈색소(A1C＞5.7%)를 보이는 경우에 더 두드러졌다. 연구팀은 이같은 결과에 대해 “단일 임상연구에서 당뇨병과 주요심혈관사건의 진행을 모두 예방한 약제는 피오글리타존이 처음이다”고 밝혔다.

IRIS 사후분석

IRIS 연구 사후분석(JAMA Neurology 2019)에서는 피오글리타존의 심뇌혈관 혜택이 다시 확인됐다. 사후분석에서는 복약순응도가 80% 이상인 당뇨병전단계(A1C 5.7~6.4% 또는 공복혈당 100~125mg/dL) 환자를 대상으로 했다. 분석결과 피오글리타존은 위약 대비 뇌졸중·심근경색증 위험을 43%, 뇌졸중 위험을 36%, ACS 위험을 53%, 뇌졸중·심근경색증·심부전 원인 입원 위험을 39%, 당뇨병 진행 위험은 82% 낮춘 것으로 나타났다.

Intention-to-treat으로 분석했을 때도 뇌졸중·심근경색증 위험은 30%, 뇌졸중 위험은 28%, ACS 위험은 28%, 뇌졸중·심근경색증·심부전 원인 입원 위험은 22%, 당뇨병 진행 위험은 54% 피오글리타존군에서 낮았다.

아시아인 대상 뇌졸중 예방효과

국내 환자를 대상으로 피오글리타존의 뇌졸중 예방효과를 확인한 근거도 있다. 국민건강보험 당뇨병 코호트 2002~2017년 자료를 분석한 연구(Cardiovasc Diabetol. 2021)에서 피오글리타존은 2형당뇨병 환자의 뇌졸중 1차예방에 유의한 효과를 보인 것으로 나타났다.

연구에서는 뇌졸중 병력이 없는 신규 2형당뇨병 환자 12만 8171명을 평균 6.08년 추적관찰했다. 평가결과 피오글리타존은 비사용군 대비 1차 허혈성 뇌졸중 발생 위험을 31% 줄인 것으로 나타났다(aOR 0.69, 95% CI 0.60-0.80). 특히 피오글리타존의 허혈성 뇌졸중 감소효과는 용량 의존적인 것으로 나타났고, 피오글리타존을 2년 이상 투여한 이들에서 위험이 더 크게 감소했다. 이와 함게 고혈압, 비만, 흡연 등 뇌졸중 위험인자를 동반하고 있는 환자에서 피오글리타존의 뇌졸중 위험 감소효과가 더 컸다.

대만에서 진행된 연구(Cardiovasc Diabetol. 2020)도 아시아 환자를 대상으로 한 피오글리타존의 뇌졸중 예방효과를 뒷받침해주고 있다. 연구에서는 20022~2012년 18세 이상 새롭게 2형당뇨병을 진단받은 환자 중 고혈압, 고지혈증 중 하나 이상 동반한 환자들을 대상으로 피오글리타존의 뇌졸중 예방효과를 평가했다. 뇌졸중 병력이 있거나 3개월 이상 GLP-1수용체작용제를 투여받은 환자들은 배제됐다.

총 1만 3078명의 환자를 분석한 결과 피오글리타존군의 허혈성 뇌졸중 위험은 피오글리타존 비사용군 대비 22% 낮았다(aHR 0.78, 95% CI 0.62-0.95). 베이스라인 특징에 따른 하위분석에서도 피오글리타존의 효과는 일관되게 나타났다. 이 연구에서도 피오글리타존의 허혈성 뇌졸중 위험 감소효과가 용량 의존적인 것으로 보고됐다.

당뇨병 환자 치매 위험감소

최근 국내 분석 연구(Neurology. 2023)에서는 피오글리타존의 치매 위험감소에 대한 가능성이 제시되기도 했다.

연구에서는 피오글리타존이 뇌졸중 1·2차 예방에 효과를 보인 가운데 치매에 대한 피오글리타존의 영향을 평가했다고 밝혔다.

연구는 국립건강보험 당뇨병 코호트(2002~2017년)에서 신규 2형당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존 사용과 치매 발생 간 연관성을 평가했다. 분석결과 피오글리타존은 비사용군 대비 치매 위험을 16% 낮췄다(aHR 0.84, 95% CI 0.75-0.95). 특히 피오글리타존의 치매 위험 감소효과는 당뇨병 발생 전 허혈성 심질환(aHR 0.46, 95% CI 0.24-0.90) 또는 뇌졸중(aHR 0.57, 95% CI 0.38-0.86) 병력이 있었던 이들에서 더 컸다.

이 연구결과는 뇌졸중 또는 허혈성 심질환 병력이 있는 당뇨병 환자에서 피오글리타존을 치매 위험 감소전략으로 고려할 수 있다는 점을 보여준다.

NAFLD

한편 비알코올성지방간질환(NAFLD) 치료에는 체중감량·식이조절·운동 등의 생활습관교정과 함께 인슐린저항성 개선기전의 티아졸리딘디온계 혈당강하제가 유효하다는데 컨센서스가 모이고 있다. 티아졸리딘디온계(TZD)가 지방조직·근육·간 등에서 인슐린저항성 개선을 통해 항염증 작용을 나타내고, 궁극적으로 에디포넥틴 분비를 촉진시켜 지방간 감소 및 간세포 염증·손상을 호전시킨다는 보고도 있다.

대한간학회 NAFLD 가이드라인에는 “피오글리타존이 조직검사로 확인된 비알코올성지방간염(NASH) 환자에서 ALT 수치의 호전을 보이고 간 내 지방의 침착 및 염증소견을 개선하는 효과가 있어 치료제로 사용될 수 있다”고 언급돼 있다.

NASH 환자에서 피오글리타존의 효과를 평가한 주요 연구로는 PIVENS 연구(NEJM. 2010)를 꼽을 수 있다. 연구에서는 당뇨병이 없는 NASH 환자 247명을 무작위로 피오글리타존군, 비타민 E군, 위약군으로 나눠 NASH의 개선 정도를 평가했다. 분석결과 피오글리타존은 비타민 E와 함께 위약 대비 지방간, 간소엽 염증 감소효과를 보였다.

PIVENS 연구에서는 피오글리타존이 간섬유화증 개선 효과를 보이지 못했지만, 메타분석(JAMA Intern Med. 2017)에서는 간섬유화증 개선효과가 확인됐다. 간의 조직학적 특징에 대한 TZD의 영향을 평가한 무작위 임상시험 8개를 분석한 결과 피오글리타존을 포함한 TZD는 진행성 섬유화증 개선(OR 3.15, P=0.01), 모든 단계 섬유화증 개선(OR 1.66, P=0.01), NASH 관해(OR 3.2, P＜0.001) 효과를 보였다. 연구에서는 이 결과들을 종합해 피오글리타존은 당뇨병이 없는 NASH 환자의 진행성 섬유화증를 개선시켰다고 정리했다.