[메디칼업저버 박선혜 기자] 면역글로불린 A 신증(IgAN) 치료 후보물질들이 임상연구에서 호성적을 거두며 진료현장 등장에 대한 기대감을 높이고 있다.

27~30일 서울 코엑스에서 열린 대한신장학회 연례학술대회(KSN 2023)에서는 캐나다 치누크 테라퓨틱스가 개발 중인 IgAN 치료 후보물질 BION-1301과 아트라센탄의 임상연구 중간분석 결과가 공개됐다.

결과를 종합하면, 두 가지 치료 후보물질 모두 IgAN 환자의 단백뇨를 지속적으로 유의미하게 줄여 임상3상 필요성을 시사했다.

IgAN은 원발성 사구체신염의 주요 원인으로, 전 세계에서 연간 10만명당 2.5명 발생하며 30~45%는 20~25년 이내에 말기신질환으로 진행된다고 보고된다.

단백뇨는 IgAN 환자의 신질환 진행 위험과 연관돼 단백뇨를 줄이는 치료로 IgAN 환자의 임상적 예후를 개선할 수 있다. 하지만 IgAN 치료옵션은 제한적이다.

IgAN 치료 후보물질로 주목받는 첫 번째 약물은 BION-1301이다. BION-1301은 증식-유도 리간드(APRIL) 경로를 차단하는 인간 단일클론항체로, IgAN 병인을 표적할 수 있는 잠재적 질병조절요법이다. 

APRIL은 IgAN 환자에서 증가하고 병원성 갈락토스 결핍 IgA1(Gd-IgA1) 생성을 촉진하며 면역복합체 침착 및 신손상을 유발한다. BION-1301은 IgAN 환자에서 내약성이 좋고 Gd-IgA1을 줄이고 12주 동안 의미 있게 단백뇨를 감소시킨다고 조사된 바 있다.

이번 학술대회에서는 BION-1301 오픈라벨 임상1/2상의 중간분석 결과가 공개됐다.

연구에는 10년 이내 생검으로 IgAN이 확인됐으며 추정 사구체여과율(eGFR)이 30mL/min/1.73㎡ 이상, 하루 0.5g의 단백뇨 배설 또는 소변 단백/크레아티닌 비율(UPCR)이 0.5g/g 이상, 안정적/최적 용량 RAS 억제제 복용 등에 해당하는 성인 환자가 모집됐다.

연구는 IgAN 환자에서 BION-1301의 안전성, 내약성, 약물동력학 특징 등을 파악하고자 두 가지 코호트로 나눠 진행 중이다. 

코호트1에 모집된 IgAN 환자 10명은 BION-1301 450mg을 2주 간격으로 정맥투여하고 최소 24주 후 600mg 2주 간격 피하주사로 변경한다. 코호트2에 등록된 최대 30명 환자에게는 BION-1301 600mg을 2주 간격으로 피하주사한다. 코호트1은 현재 추적관찰을 진행 중이며 코호트2는 환자를 모집하고 있다. 두 코호트 모두 최대 104주 동안 치료를 진행한다. 

중간분석 결과, 두 가지 코호트에서 BION-1301 내약성이 좋은 것으로 나타났다. 마지막 분석을 진행한 2022년 10월 13일을 기준으로 중증 이상반응 또는 이상반응으로 인한 치료 중단 사례는 없었다.

연구에서 확인된 모든 감염은 경도인 1급(Grade1) 또는 2급(Grade2) 중증도를 보였고, 1급 감염이 확인된 환자 1명은 치료와 연관됐다. 주사부위반응 중증도는 모두 1급과 2급이었다. 치료 동안 IgG 수치가 연구에서 정의한 한계점(threshold)인 3g/L 미만으로 나타난 환자는 코호트1에서 1명이었다. 

약물동력학 특징을 보면, 코호트2에서 BION-1301 600mg 2주 간격 피하주사 이후 혈중 최저농도는 코호트1에서 BION-1301 450mg 2주 간격 정맥주사 이후 농도와 일치했다. 약물에 대한 항체가 확인된 환자는 없었다. 또 BION-1301 정맥주사 및 피하주사 후 IgA와 Gd-IgA1 수치는 빠르고 지속적으로 감소했다. 

코호트1에서 등록 당시 대비 UPCR은 치료 12주째 30.4%, 24주째 48.8%, 52주째 66.9% 감소했고 76주째 67.4%, 100주째 71% 줄어 지속적 감소가 확인됐다. 이는 BION-1301 효능이 2년이 지나도 나타난다는 근거가 된다.

또 8명 중 7명은 치료 52주 차에 UPCR의 50% 이상 감소가 나타났다. 이와 함께 코호트2에서 치료 24주째 UPCR은 53.8% 줄어, 코호트1와 일관된 결과가 관찰됐다.

결론적으로, BION-1301은 최적 표준치료에도 불구하고 잔재 단백뇨 진행 위험이 있는 IgAN 환자에서 질병조절 가능성을 보였고 병원성 Gd-IgA1을 감소시키고 단백뇨를 줄였다.

연구 결과를 발표한 한림대 성심병원 김성균 교수(신장내과)는 "이번 연구는 BION-1301의 질병조절 가능성을 확인한 개념 증명 연구"라며 "현재까지 BION-1301 600mg 2주 간격 피하주사의 내약성이 좋았고 임상적으로 유의미한 단백뇨 감소가 나타나, 향후 임상3상에서 추가 조사할 수 있음을 시사했다"고 밝혔다. 

또 다른 IgAN 치료 후보물질인 아트라센탄은 선택적 엔도텔린A형(ETA) 수용체 길항제로, IgAN뿐 아니라 다른 사구체질환 환자의 단백뇨를 줄이고 신기능을 보호할 것으로 기대를 모은다. ETA 수용체 활성화는 사구체질환 환자의 단백뇨, 염증, 섬유증 등을 유발한다.

아트라센탄은 당뇨병성 신증 환자 대상 연구에서 수용할 수 있는 안전성 프로파일에 더해 유의한 단백뇨 감소가 지속적으로 확인됐다. 또 전임상연구에서 사구체간질 세포 활성과 사구체 및 사구체사이질 손상을 완화시키고, IgAN 연관 단백뇨를 줄인다고 조사됐다.

이번 학술대회에서는 IgAN 환자 20명을 대상으로 진행 중인 아트라센탄 AFFINITY 임상2상 중간분석 결과가 공개됐다. 오픈라벨로 디자인된 AFFINITY 임상2상은 IgAN, 국소분절사구체경화증, 알포트증후군, 당뇨병성 신증 등 단백뇨 사구체질환 성인 환자를 대상으로 아트라센탄의 효능 및 안전성을 평가하고 있다. 

생검에서 IgAN이 확인됐으며 eGFR이 30mL/min/1.73㎡ 이상, UPCR이 0.5g/g 이상 1.0g/g 미만이고 안정적/최대 내약 RAS 억제제를 복용한 성인 환자가 연구에 모집됐다.

전체 환자군은 52주 동안 매일 아트라센탄 0.75mg을 복용했다. 평균 치료기간은 데이터 분석 당시인 2022년 10월 19일 기준 45주였다. 1차 목표점은 등록 당시 대비 12주째 24시간 UPCR 변화로 정의했다. 

그 결과, 아트라센탄은 중증 또는 치료 관련 중증 이상반응 없이 내약성이 좋았다. 16명 환자에게서 관찰된 치료 관련 긴급한 이상반응은 경도~중등도였고 대부분 해소됐다. 1명은 치료 관련 두통이 발생해 치료를 중단했다.

아트라센탄 복용 이후 체중, 뇌성나트륨이뇨펩타이드(BNP) 증가가 없어 유의한 체액저류가 나타나지 않음을 확인했다. 수축기 또는 이완기혈압의 의미 있는 변화는 없었고, eGFR 급성 변화가 적게 나타났다. 

등록 당시 대비 UPCR은 치료 12주째 48.3%, 24주째 54.7% 감소했다. 아울러 치료 24주째 단백뇨 40% 초과 감소 달성률은 79%로 조사됐다. 

연구 결과를 발표한 세브란스병원 한승혁 교수(신장내과)는 "IgAN 표준치료에 아트란센탄 추가 시 내약성이 좋았고 12주, 24주에 지속적으로 의미 있는 단백뇨 감소가 나타났다"며 "이번 연구는 최적 표준치료에도 불구하고 잔류 단백뇨 진행 위험이 있는 IgAN 환자 치료에 아트라센탄이 의미 있는 단백뇨 감소를 유도한다는 것을 보여준다"고 밝혔다.

이에 따라 IgAN 환자를 대상으로 아트라센탄의 효능 및 안전성을 확인하는 무작위 이중맹검 위약 대조 연구 ALIGN 임상3상이 진행 중이다. 

신기능 손상 고위험인 IgAN 환자 약 320명을 북아메리카, 남아메리카, 유럽, 아시아-태평양 지역에서 모집한다. 전체 환자군은 아트라센탄 0.75mg 1일 1회 복용군과 위약군으로 1:1 무작위 배정돼 132주간 치료받는다.

SGLT-2 억제제를 복용하지 않은 군에서 1차 목표점으로 24주째 UPCR 변화를, 주요 2차 목표점으로 136주째 eGFR 변화를 확인하며 안전성, 내약성, 삶의 질을 평가할 계획이다.