[메디칼업저버 박선재 기자] 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD), 원발성 과옥살산산증(Primary Hyperoxaluria Type 1, PH1) 등 신장 관련 희귀질환 치료제 개발이 한창이다. 

4월 11일~15일까지 미국 오스틴에서 열린 미국국립신장재단 학술대회(NKF SCM23)에서도 이들 관련 임상시험 결과가 공개됐다. 

삼스카, PMS에서 새로운 안전성 이슈 없어  

ADPKD는 유전자 변이에 의해 양쪽 신장에 다수의 낭종(액체로 가득 찬 주머니)이 생기는 질환이다.

초기에는 증상이 없지만 점차 신장뿐 아니라 간, 췌장, 지주막 등에 낭종이 발생하면서 사망에까지 이를 수 있는 전신질환이다. 

2018년 저나트륨혈증, ADPKD 치료제로 미국식품의약국(FDA) 승인을 받은 오츠카제약의 삼스카(성분명 톨밥탄)가 치료제로 쓰인다. 그런데 비가역적이고 치명적 간손상 발생 위험이 있어 처방에 유의해야 하는 약물이다. 

이에 따라 삼스카는 간의 안전성을 모니터링하는 '위해관리프로그램(risk evaluation and mitigation strategy, REMS)'에 등록한 의사만 처방할 수 있고, 환자들도 이 프로그램을 준수해야 처방받을 수 있다. 

또 최초 투여 시 ALT 및 AST와 총빌리루빈 등의 혈액검사를 해야 하고, 투여 첫 18개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월에 한번 간기능 검사를 반드시 해야 한다.

이번 학술대회에서 4년 동안 삼스카 시판후조사(PMS) 결과가 발표됐는데, 새로운 안전성 이슈는 없는 것으로 나타났다.  

미국 주립의과대학 Michael Lioudis 교수 연구팀은 삼스카를 투약하는 1만 737명을 4년 동안 추적관찰했다. 

그 결과, 중증 약인성간손상(drug-induced liver injury, DILI)은 임상시험 때 보였던 수치보다 더 낮았다(0.78% vs 5.5%). 또 발생률은 100인년당(patient-years) 각각 0.64, 1.57(95% CI 0.307-0.542, P<0.0001)로 나타났다. 

또 중증 DILI 가능성이 있던 69명 중 3분의 1(약 23명)은 4년 후 완전히 회복됐고, 3%(약 2명) 회복 단계에 있는 것으로 조사됐다. 

하지만 12%(약 8명)는 회복되지 않았다. 특히 치료 첫 해에 가장 많은 DILI 부작용이 발생했고, 삼스카로 인한 간이식 또는 사망은 발생하지 않았다. 

연구팀은 "임상시험 때보다 간손상 부작용 발생률이 낮은 이유는 삼스카 처방 정보 및 REMS에 명시된 대로 ALT 등 간효소 모니터링을 자주 했기 때문"이라고 설명했다.

PH1 치료제 옥슬루모(루마시란)를 36개월 동안 투여하고, 이를 관찰한 ILLUMINATE-A 임상3상 확장 연구가 공개됐다. 연구 결과 옥슬루모가 뇨중 옥살산염(UOx)을 줄여주는 것으로 나타났다. 

PH1은 간에서 과도하게 옥살레이트가 만들어져 신장으로 배출되면서 요로결석을 만들고, 반복되는 요로결석으로인해 신부전이 발생해 투석까지 필요한 질병이다. 

짧은 간섭리보핵산(siRNA) 물질인 앨나일램 파마의 옥슬루모는 글리코레이트 옥시다제 효소 생성과 관련된 mRNA 작용을 조절해 옥살레이트 생성을 막고, 결국 신장에 부산물이 쌓이지 않도록 조절한다. 

미국 시나이 아이칸의대 Jeffrey Saland 교수 연구팀은 PH1 환자 39명을 대상으로 기존에 옥슬루모를 투여받던 환자들에게 추가로 투여한 군(옥슬루모-옥슬루모 추가 투여군)과 위약을 투여받던 군에 옥슬루모를 투여한 대조군(위약-옥슬루모군)으로 배치한 ILLUMINATE-A 임상3상을 진행했다. 

연구에 참여한 환자들 모두 6세 이상으로 PH1 진단을 받은 상태였다. 특히 추정사구체여과율(eGFR) 30mL/min/1.73㎡ 이상인 상태였다. 

연구 결과, 옥슬루모 투여군은 기준점에서 평균 24시간 UOx가 63% 감소한 것으로 나타났다. 

또 초기 대조군에 배치됐다 이후 옥슬루모 투여군으로 배치된 환자들을 추적관찰한 결과도 평균 24시간 UOx가 55% 감소했다. 

26개월차에서 옥슬루모-옥슬루모 추가 투여군 76%, 위약-옥슬루모 투여군 92%가 24시간 UOx가 정상 상한치의 1.5배 이하 감소했다. 

36개월차에서 기준점 대비 혈장 옥살산염(plasma oxalate)은 각각 평균 36%, 37% 줄어든 것으로 조사됐다. 또 두 군 모두 eGFR이 안정적으로 측정됐고, 수질 신장석회증(medullary nephrocalcinosis) 역시 안정적으로 유지되거나 개선됐다. 

현재 회사 측은 3B~5기 만성신부전(CKD) 환자를 대상으로 하는 ILLUMINATE-C 연구를 진행 중이다.