Feixiong Cheng 교수팀 알츠하이머병, 치매 예방 69%
Rishi Desai 교수팀, 알츠하이머병과 치매 예방 관련성 없어
[메디칼업저버 박선재 기자] 비아그라(성분명 실데나필), 시알리스(타다나필) 등 포스포다이에스터레이스5(PDE5) 억제제의 알츠하이머병 및 치매 예방 효과를 두고 논쟁이 뜨거워지고 있다.
지난해 미국 클리블랜드대학 연구팀이 미국인 건강보험 기록을 분석해 비아그라와 시알리스가 알츠하이머병과 치매를 69% 예방한다는 연구 결과를 Nature Aging 12월 6일 온라인에 발표하면서 이목을 끌었다.
특히 발기부전 치료제의 약물재창출(repurposing)로 더욱 관심을 모았다.
그런데 올해 10월 4일 브링검여성병원 Rishi Desai 교수 연구팀이 PDE5 억제제가 알츠하이머병 및 치매 예방과 관련이 없다는 이전 연구과 반대되는 연구 결과를 Brain Communication에 게재하면서 논쟁에 불이 붙었다.
DREAM 연구로 명명된 이 연구는 미국국립보건원(NIH)이 진행 중인 연구 중 하나다.
지난해 발표된 클리블랜드 게놈의학연구소 연구
미국 클리블랜드 게놈의학연구소 Feixiong Cheng 박사 연구팀이 실데나필 복용군(비아그라 또는 폐동맥 고혈압 치료제 레바티오)이 사용하지 않은 군보다 알츠하이머병 발병 위험이 69% 낮다는 연구 결과를 공개했다.
연구팀은 아밀로이드와 타우 내적 표현형(endophenotypes)의 분자 네트워크 교차를 표적으로 하는 약물이 성공 가능성이 클 것이라는 가설을 세웠다.
이후 인간 유전자 해독 정보와 35만 1444가지 인체단백질 상호작용 지도를 토대로 베타 아밀로이드와 타우 단백질이 동시에 작용하는 인체 부위를 찾았다.
이를 바탕으로 미국식품의약국(FDA)이 허가한 1608종을 대상으로 컴퓨터에서 두 단백질이 겹치는 곳을 찾았다.
연구팀은 2012년~2017년 마켓스캔 메디케어 청구 데이터베이스(MarketScan Medicare Claims database)에서 723만명의 진단 코드와 약국 청구 데이터를 조사해 사례-대조군 분석에서 실데나필과 알츠하이머병 간 관계를 식별했다.
6년 동안 추적 관찰한 결과, 실데나필 복용군이 그렇지 않은 군보다 알츠하이머병 발병 위험이 69% 낮게 나타났다.
다시 점화된 비아그라 치매 예방 효과 논란
Desai 교수 연구팀은 2007~2018년 메디케어에 등록된 PDE5 억제제를 처방받은 폐동맥고혈압 환자 코호트를 기반으로 PDE5 억제제를 사용하는 2888명과 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)를 사용하는 2888명을 비교했다.
PDE5 억제제군 중 비아그라를 사용하는 비율은 73.6%, 시알리스 26.4%였다. 또 ERA 약제는 트라글리어(보세탄), 볼리브리스(암브리센탄), 옵서미트(마시텐탄) 등을 포함했다.
연구에 참여한 환자들의 평균 나이는 74세, 69%가 여성이었고, 고혈압 90%, 심부전 72%, 심방세동 43% 등의 특성을 보였다.
연구팀은 정보적 중도절단(informative censoring), 역인과성(reverse causality), 결과 분류오류(outcome misclassification) 등의 연구 편향을 줄이기 위해 1) 치료 후 추적관찰 2) 6개월 유도 기간과 더불어 치료 후 추적 관찰 3) 6개월 동안 증상- 진단 기간을 포함한 분석 4) 치매 정의에서 특이도가 높은 정의를 사용 등 4가지 분석적 접근을 시행했다.
알츠하이머병과 치매 예방 관련성 없어
연구 결과, PDE5 억제제는 알츠하이머병 및 치매 예방 감소와 관련이 없는 것으로 나타났다.
구체적으로 4가지 접근 위험비(HR)는 각각 0.99 (95% CI 0.69~1.43), 1.00 (95% CI 0.71~1.42), 0.67 (95% CI 0.43~1.06), 1.15 (95% CI 0.57~2.34)로 나타났다.
연구팀은 또 세포배양 기반으로 실데나필이 효과가 있는지도 평가했다.
그 결과, 실데나필은 알츠하이머병과 관련 있는 분자이상(molecular abnormalities)을 교정한다는 근거는 없는 것으로 밝혀졌다.
연구팀은 "이번 연구는 작은 차이를 감지하는 데 부족했을 수 있다"며 "폐동맥고혈압 환자를 포함해 치료 효과를 평가하면 편향적이지 않은 비교가 가능하다. 하지만 이번 연구에는 심장대사 질환이 높은 비정형적인 환자들이라 한계가 있었다"고 설명했다.
이번 연구 결과 차이에 대해 공동 저자인 Thambisetty 교수는 두 연구가 차이를 보인 것은 연구 디자인 때문일 것으로 분석했다.
Thambisetty 교수는 "Cheng 교수팀이 지금까지 발기부전이 주요 적응증인 실데나필을 복용하는 개인과 당뇨병 또는 고혈압인 개인과 비교하는 디자인을 선택했기 때문에 이 같은 결과를 얻었을 것"이라고 추측했다.
이어 "발기부전 치료제를 사용한 환자를 대상으로 연구를 했다는 것은 이 환자들이 신체 및 인지기능이 어느 수준을 유지했다는 것을 반영하는 것"이라며 "우리는 Cheng 교수 연구 결과는 적응증의 심각한 혼동으로 일정 부분 설명할 수 있다"고 말했다.