[메디칼업저버 양민후 기자] 지난 25여 년간 다양한 기전의 골다공증 약이 등장했다.

비스포스포네이트부터 선택적 에스트로겐 조절제(SERM), RANKL 억제제 그리고 스클레로스틴 억제제까지 이르렀다.

스클레로스틴 억제제 이후 신약 계보는 어디로 이어질까. 

개발 현황만 보면 또 다른 스클레로스틴 억제제 혹은 새로운 기전인 카텝신 K 억제제가 될 가능성이 있다. 전자는 ‘블로소주맙’, 후자는 ‘바리카팁’ 등 후보물질들이 임상2상 단계에 있는 것으로 확인됐다.

골다공증약, 비스포스포네이트서 스클레로스틴 억제제까지 등장

골다공증은 골밀도 감소로 인해 가벼운 충격에도 쉽게 골절이 일어나는 질환이다. 뼈를 부수는 파골세포와 뼈를 형성하는 골모세포 간 불균형으로 발생한다.

치료에는 골흡수억제제인 비스포스포네이트, 여성호르몬, SERM, RANKL 억제제 또는 골형성촉진제인 부갑상선호르몬(PTH), 스클레로스틴 억제제가 활용된다.

비스포스포네이트 계열 약인 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드론산 등은 미국을 기준으로 1995년부터 2003년 사이 탄생했다.

SERM 계열 약인 라록시펜, 바제독시펜은 1997년과 2013년 각각 등장했고 RANKL 억제제 계열 약인 데노수맙은 2010년 출현했다. PTH인 테리파라타이드와 아발로파라타이드는 2002년과 2017년 차례대로 상용화에 성공했다.

스클레로스틴 억제제 로모소주맙은 2019년 골다공증 치료에 새로운 대안으로 이름을 올렸다. 이 약물은 골형성을 촉진하면서 골흡수를 억제하는 이중작용기전을 갖고 있다. 단독 또는 병용사용에서 모두 우수한 효능을 나타냈다.

단 골형성 효과는 12회 투여 이후 약해지는 경향을 보였다. 척추 외 부위에 대한 골절 예방 효과와 더불어 심혈관질환 유발 위험 등은 지켜볼 사안이다.

골다공증 신약 후보물질 선두주자 2상 단계

로모소주맙 이후 골다공증 치료 신약은 공백기를 맞고 있다. 현재 임상3상 단계의 후보물질이 없다는 점에서 공백기는 길어질 전망이다.

개발 진척이 빠른 후보물질들은 임상2상 단계에 있다. 블로소주맙과 바리카팁, ONO-5334 등이 대표적이다.

블로소주맙은 스켈레로스틴 억제제 명맥을 이을 후보물질이다. 약물의 구조는 로모소주맙과 차이가 있는 것으로 알려졌다.

임상2상에선 요추 골밀도 수치(T-Score) -2.0~-3.5인 폐경기 여성들을 대상으로 1년간 효능이 평가됐다. 그 결과 블로소주맙 투여군은 위약군 대비 요추, 고관절 골밀도(BMD)가 증가한 것으로 나타났다.

블로소주맙 고용량 투여군 경과를 보면 기저치 대비 요추 BMD는 17.7%, 고관절 BMD는 6.2% 증가했다.

추적관찰 결과에선 투여 중단 1년 시점 블로소주맙 투여군은 기저치 및 위약군에 견줘 요추·고관절 BMD가 여전히 높은 것으로 조사됐다. 블로소주맙 투여와 관련한 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.

바리카팁과 ONO-5334는 카텝신 K를 표적하는 신규기전의 후보물질이다.

카텝신 K는 단백질 분해효소로 골재흡수에 관여한다. 골다공증 치료분야에서 연구가 활발한 표적 중 하나다.

앞서 카텝신 K 억제제 후보물질 오다나카팁은 임상3상 고지를 밟았지만 심뇌혈관 이상반응에 따라 개발이 중단됐다. 관련 문제가 카텝신 K 억제제 전반에 걸쳐 나타날지 여부는 미지수다. 이런 점에서 바리카팁과 ONO-5334의 행보에 관심이 쏠린다.

바리카팁은 임상2상에서 폐경기 골다공증 환자들을 대상으로 효능이 측정됐다. 주요 결과를 보면 요추 BMD 증가율은 바리카팁 투여군 1~4.46%, 위약군 0.25%였다. 고관절 BMD 증가율은 바리카팁 투여군 0.07~2.25%, 위약군 0.29%로 조사됐다.

골재흡수 관련 마커는 바리카팁 용량에 비례해 감소하는 양상을 보였다. 안전성 측면에서 바리카팁은 국소피부경화증 형태의 피부 반응을 동반한 것으로 확인됐다.

ONO-5334는 임상2상에서 폐경기 골다공증 환자들을 상대로 요추, 고관절, 대퇴골 경부 BMD를 늘렸고 골재흡수 마커는 감소시켰다. 효능은 알렌드로네이트와 유사한 수준으로 평가됐다.

안전성 측면에서 ONO-5334는 심각한 이상반응을 초래하지 않았다.

임상1상 단계 후보물질, 다양한 기전 모색

임상1상 단계에서도 다양한 기전의 골다공증 치료제 후보물질들이 가능성을 검증받고 있다. 스클레로스틴 억제제 SHR-1222, RANKL 억제제 TK006, αvβ3 인테그린 길항제 MK-0429 등을 꼽을 수 있다.

전임상 단계에선 17β-HSD2 및 TPH-1 억제 기전의 후보물질들이 미래를 기약하고 있다.

17β-HSD2 억제 기전은 에스트로겐을 간접적으로 촉진해 골다공증을 치료하는 방식이다. 이런 방식은 부작용 발생 위험이 상대적으로 적을 것이란 평가를 받는다.

TPH-1 억제 기전은 쥐모델에서 골량을 늘리는 효과를 보였다. 관련 효과는 PTH와 비슷한 수준으로 분석됐다.