한국인 NOAC 리얼월드 퍼즐 완성…세계 '최초' 성과
한국인 NOAC 리얼월드 퍼즐 완성…세계 '최초' 성과
  • 박선혜 기자
  • 승인 2018.08.22 13:11
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순천향의대 이소령·서울의대 최의근 교수팀, 에독사반 리얼월드 결과 세계 최초 발표
리바록사반·다비가트란·아픽사반에 이어 4가지 NOAC 리얼월드 데이터 확보
한국인 비-비타민 K 경구용 항응고제(NOAC) 리얼월드 데이터 퍼즐이 완성됐다.지난해 서울의대 차명진·최의근 교수팀(서울대병원 순환기내과)이 리바록사반·다비가트란·아픽사반의 국내 리얼월드 결과를 발표한 데 이어(Stroke 2017;48(11):3040-3048), 순천향의대 이소령 교수(순천향대병원 순환기내과)와 최 교수팀이 마지막 남은 에독사반 리얼월드 결과를 8월 21일 JACC에 실린 논문을 통해 발표했다(J Am Coll Cardiol 2018;72(8):838-853).이로써 한국은 전 세계에서 가장 먼저 NOAC 리얼월드 데이터를 모두 구축한 나라로 자리매김하는 성과를 거뒀다.리얼월드 결과를 종합하면, NOAC의 뇌졸중 예방 효과는 와파린과 동등하거나 우월했고 출혈 등의 안전성 평가에서도 승기를 잡았다.이번 결과가 NOAC 치료를 망설이는 의료진과 환자의 선택에 도움이 돼 향후 NOAC 성장세에도 영향을 미칠지 귀추가 주목된다.건보공단 자료 분석…뇌졸중·출혈·사망 위험 등 평가국내 리얼월드 연구는 국민건강보험공단 자료를 토대로 진행됐다. 리바록사반·다비가트란·아픽사반의 리얼월드 연구에서는 2014~2015년 항응고요법을 시작한 비판막성 심방세동 환자를, 에독사반 연구에서는 2014~2016년에 처음 항응고요법을 받은 환자를 대상으로 했다.리바록사반·다비가트란·아픽사반 리얼월드 연구에 포함된 환자군은 각각 5681명, 3741명, 2189명이었고, 와파린군은 2만 3222명이었다. 에독사반 연구에는 에독사반군 4200명, 와파린군 1만 2183명이 포함됐다.네 가지 NOAC의 리얼월드 연구는 와파린 대비 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험을 평가했다는 공통분모가 있다. 이에 더해 에독사반 연구에서는 위장관출혈 또는 주요 출혈로 인한 입원 위험 등도 추가로 분석했다.리바록사반·다비가트란·아픽사반, 와파린보다 두개내출혈 위험 낮아가장 먼저 공개된 리바록사반·다비가트란·아픽사반 리얼월드 결과에 따르면, 세 가지 NOAC은 와파린과 비교해 허혈성 뇌졸중 위험은 유사했고 두개내출혈 위험은 낮았다.연간 허혈성 뇌졸중 발생률은 리바록사반군 1.9%, 다비가트란군 1.8%, 아픽사반군 1.3%, 와파린군 1.5%로, 네 군의 발생률이 비슷했다.세 가지 NOAC을 종합해 비교한 연간 두개내출혈 발생 위험은 와파린군보다 50% 더 낮았다(0.7% vs 1.3%; HR 0.50; 95% CI 0.36~0.68). NOAC에 따른 두개내출혈 발생률을 살펴보면, 리바록사반군 0.9%, 다비가트란군 0.6%, 아픽사반군 0.5%로 조사됐다.
▲ 리바록사반·다비가트란·아픽사반 리얼월드 결과(Stroke 2017;48(11):3040-3048).

그러나 모든 원인에 의한 사망 위험을 평가한 결과는 NOAC간 엇갈린 성적표를 받았다. 연간 모든 원인에 의한 사망 발생률은 리바록사반군이 4.5%로, 와파린군 4.6%와 통계적으로 의미 있는 차이가 없었다. 반면 다비가트란군과 아픽사반군은 2.4%와 1.5%로 와파린군보다 발생률이 낮았다.

다만 세 가지 NOAC 모두 평가하면 와파린군보다 모든 원인에 의한 사망 위험이 30% 감소한 것으로 파악됐다(HR 0.70; 95% CI 0.59~0.81). 

세계 최초 에독사반 리얼월드 결과…와파린 맞대결서 '승전보'

전 세계 처음으로 발표된 에독사반 리얼월드 결과에서는 에독사반이 모든 평가변수에서 와파린보다 우수한 결과를 얻었다. 

각 평가변수에 대한 에독사반의 발생 위험은 와파린군보다 △허혈성 뇌졸중 30%(HR 0.693; 95% CI0.487-0.959) △두개내출혈 60%(HR 0.407; 95% CI 0.182~0.785) △모든 원인에 의한 사망 28%(HR 0.716; 95% CI 0.549~0.918) 낮았다.

아울러 허혈성 뇌졸중 + 두개내출혈 + 모든 원인에 의한 사망 위험을 모두 살펴본 복합평가결과에서도 에독사반군이 와파린군보다 33%가량 더 안전했다(HR 0.667; 95% CI 0.542~0.812)

이번 리얼월드 연구에서 추가로 평가한 위장관 출혈 또는 주요 출혈로 인한 입원 위험도 와파린군과 비교해 에독사반군이 각각 40%(HR 0.597; 95% CI 0.363~0.930)와 47%(HR 0.532; 95% CI 0.352~0.773) 낮아, 에독사반이 최종적으로 승기를 잡았다. 

▲ 에독사반 리얼월드 결과(J Am Coll Cardiol 2018;72(8):838-853).

주목해야 할 결과는 신장기능에 따른 에독사반의 뇌졸중 예방 효과다. 미국식품의약국(FDA)은 지난 2015년 에독사반 승인 당시, 크레아티닌 청소율이 95mL/min 초과한 심방세동 환자에게 에독사반을 투약하기 전 반드시 신장기능에 대한 평가가 이뤄져야 한다는 권고했다. 

에독사반의 랜드마크 연구인 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 크레아티닌 청소율 80mL/min 이상의 비판막성 심방세동 환자만을 하위분석한 결과, 에독사반군이 와파린군보다 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 및 전신색전증 발생 위험이 높았기 때문이다. 

그러나 이번 리얼월드 결과에 의하면, 한국인에서는 크레아티닌 청소율이 95mL/min을 초과하더라도 에독사반군에서 허혈성 뇌졸중 또는 두개내출혈, 복합평가결과 발생 위험이 유의미하게 높지 않았다. 

일본 도카이의대 Shinya Goto 교수는 논평을 통해 "ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 포함된 동아시아인은 소수다. 게다가 동아시아인의 항응고요법은 다른 지역의 환자와 다르다는 인식이 있다"며 "이번 연구는 글로벌 임상시험 결과를 동아시아 지역 리얼월드에서 검증했다는 점에서 중요하다"고 의미를 부여했다.


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