BROADWAY 임상3상, 위약군 대비 84일째 LDL-C -32.6%p↓
TANDEM 임상3상, 오비세트라핍/에제티미브 고정용량 복합제도 호성적
[메디칼업저버 박선혜 기자] 오비세트라핍이 거듭된 임상연구 실패와 상용화 포기 등으로 내리막길을 걷던 CETP 억제제의 운명을 바꿀 열쇠로 떠오르고 있다.
심혈관질환 고위험군을 대상으로 진행된 BROADWAY 임상3상 결과, 오비세트라핍은 LDL-콜레스테롤을 효과적으로 낮추면서 안전성을 입증했다.
뿐만 아니라 TANDEM 임상3상에서는 오비세트라핍과 에제티미브를 한 알에 더한 고정용량 복합제가 최대내약용량 지질저하제 치료에도 불구하고 LDL-콜레스테롤이 조절되지 않는 환자에서 효과를 보였다.
이 같은 연구 결과는 최대내약용량 지질저하제를 사용했음에도 충분한 반응이 없는 환자를 대상으로 오비세트라핍의 LDL-콜레스테롤 강하 효과와 안전성을 확인했다는 의미가 있다. 오비세트라핍은 1일 1회 경구 복용하는 높은 선택성을 가진 CETP 억제제다. 암젠이 개발을 포기했지만 뉴암스테르담 파마가 2017년 판권을 사들인 약물이다.
BROADWAY 연구 결과는 4~7일 영국 글래스고에서 열린 유럽동맥경화학회 연례학술대회(EAS)에서 공개됐고 동시에 NEJM 5월 7일자 온라인판에 실렸다. TANDEM 임상3상 결과는 Lancet 5월 7일자 온라인판을 통해 발표됐다.
BROADWAY, ApoB·비HDL-C·Lp(a) 조절 효과 확인
BROADWAY 연구는 미국, 유럽, 일본, 중국 등 188곳 의료기관에서 모집된 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자이거나 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 병력이 있으며 최대내약용량 지질저하제를 투약 중인 환자 2530명을 대상으로 진행됐다.
이들은 LDL-콜레스테롤이 100mg/dL 이상 또는 비HDL-콜레스테롤이 130mg/dL 이상이었다. 심혈관질환 위험요인을 최소 한 가지 이상 갖고 있다면 LDL-콜레스테롤 55~100mg/dL 또는 비HDL-콜레스테롤이 5~130mg/dL인 환자도 연구에 포함됐다.
전체 환자군은 2:1 비율로 오비세트라핍 10mg 1일 1회 복용군(오비세트라핍, 1686명)과 위약군(844명)에 무작위 배정됐다. 평균 나이는 65세였고 여성이 34%를 차지했다. 70%는 고강도 스타틴을, 27%는 에제티미브를 복용했음에도 불구하고 등록 당시 평균 LDL-콜레스테롤 수치가 98mg/dL로 조절되지 않았다.
등록 당시 대비 84일째 LDL-콜레스테롤 수치의 최소 제곱 평균 변화율을 분석한 결과, 오비세트라핍군은 -29.9%(95% CI -32.1~-27.8) 감소했고 위약군은 2.7%(95% -0.4~5.8) 증가 경향을 보였다. 오비세트라핍군의 LDL-콜레스테롤은 위약군보다 -32.6%p(95% CI -35.8~-29.5) 더 감소했다
아울러 오비세트라핍은 위약군 대비 아포지질단백질(ApoB)를 -18.9%p, 비HDL-콜레스테롤을 -29.4%p, 지질단백질(a)(Lp(a))를 -33.5%p 낮췄다. HDL-콜레스테롤은 136.3%p 증가한 것으로 조사됐다.
이상반응 발생률은 오비세트라핍군 59.7%, 위약군 60.8%로 비슷해 오비세트라핍의 안전성을 확인했다. 연구팀에 따르면, 간 효소 이상 그리고 근육 효소 이상 발생률은 두 군이 유사했다. 다만 이번 연구는 장기간 안전성 데이터가 부족하다는 한계가 있었다.
연구를 진행한 호주 모나시대학 Stephen Nicholls 교수는 "진료현장에 도입된 기존 비스타틴 약제인 에제티미브 그리고 벰페도익산 효과와 비교하면, 오비세트라핍 투약 시 LDL-콜레스테롤이 더 크게 줄고 지질 관련 수치가 개선됐다"며 "이번 연구 결과는 오비세트라핍이 심혈관질환 고위험군의 지질을 낮추는 데 유용한 보조제가 될 수 있음을 시사한다"고 결론 내렸다.
TANDEM, 위약군 대비 복합제군 LDL-C -48.6%p↓
TANDEM 임상3상은 오비세트라핍/에제티미브 고정용량 복합제 효능 및 안전성을 확인했다. 이 연구 결과는 Lancet 5월 7일자 온라인판에 실렸다.
연구에는 미국 48곳 의료기관에서 HeFH 또는 ASCVD 병력이 있거나 고위험군인 407명이 모집됐다. 이들은 에제티미브를 제외한 최대내약용량 지질저하제 치료에도 불구하고 LDL-콜레스테롤이 70mg/dL 이상이거나 스타틴 불내성이었다. 평균 나이는 68세였고 여성이 43%(177명)를 차지했다.
전체 환자군은 오비세트라핍 10mg/에제티미브 10mg 고정용량 복합제군(고정용량 복합제군, 102명), 오비세트라핍 10mg 단독요법군(오비세트라핍군, 102명), 에제티미브 10mg 단독요법군(에제티미브군, 101명), 위약군(102명)에 무작위 배정돼 84일 동안 치료받았다.
1차 목표점은 위약군, 에제티미브군, 오비세트라핍군 대비 고정용량 복합제군의 LDL-콜레스테롤 변화율 그리고 위약군 대비 오비세트라핍군의 변화율로 정의했다.
84일째 LDL-콜레스테롤 변화율을 비교한 결과, 고정용량 복합제군은 각 치료군 대비 △위약군 -48.6%p(95% CI -58.3~-28.9) △에제티미브군 -27.9%p(95% CI -37.5~-18.4) △오비세트라핍군 -16.8%p(95% CI -26.4~-7.1) 감소했다. 또 오비세트라핍군의 LDL-콜레스테롤은 위약군보다 -31.9%p 더 조절됐다.
이상반응 발생률은 고정용량 복합제군 51%, 오비세트라핍군 54%, 에제티미브군 53%로 비슷했고 위약군은 37%로 가장 낮았다. 심각한 이상반응 발생률은 각 3%, 6%, 7%, 4%로 유사했다. 사망은 고정용량 복합제군, 오비세트라핍군, 에제티미브군에서 각 1명 보고됐고 위약군은 없었다.
연구를 진행한 미국 클리블랜드 클리닉 Steven E Nissen 교수는 "오비세트라핍과 에제티미브 병용요법은 LDL-콜레스테롤을 유의하게 낮췄다"며 "두 가지 약제를 한 알로 만든 복합제는 ASCVD 병력이 있거나 고위험군의 LDL-콜레스테롤 관리를 개선할 수 있을 것"이라고 전망했다.
한편 오비세트라핍이 ASCVD를 예방할 수 있는지는 현재 진행 중인 PREVAIL 임상3상에서 확인할 수 있을 것으로 보인다. 이 연구는 ASCVD 병력이 있으며 LDL-콜레스테롤이 조절되지 않는 환자 약 9000명을 대상으로 오비세트라핍 치료 시 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험을 조사한다. 연구 결과는 2026년 발표될 것으로 예상된다.