2017년 EBBINGHAUS 19개월 추적관찰 연구서 인지기능 저하 우려 덜어
5.1년 장기간 추적관찰 결과, LDL-C 낮아도 실행기능 변화 차이 없어
[메디칼업저버 박선혜 기자] 암젠의 PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)가 인지기능에 안전한 약으로서 다시 한번 입지를 굳건히 다졌다.
LDL-콜레스테롤을 너무 낮추면 인지기능에 악영향을 줄 수 있다는 우려가 있던 가운데, 레파타는 장기간 투약해 LDL-콜레스테롤을 강력하게 조절·유지하더라도 인지기능 변화가 없는 것으로 조사됐다.
이번 결과에 따라 임상에서는 장기간 인지기능 저하 우려 없이 빠르고 강력하게 LDL-콜레스테롤을 낮추는 약제를 환자에게 권할 수 있을 것으로 보인다.
2017년 발표된 EBBINGHAUS 연구를 오픈라벨로 장기간 추적관찰한 이번 연장연구 결과는 NEJM Evidence 1월호에 실렸다(NEJM Evid 2025 Jan;4(1):EVIDoa2400112).
LDL-C 크게 낮을 경우 인지기능 저하 우려 있어
LDL-콜레스테롤 수치가 크게 낮으면 인지기능에 문제가 생기는지에 대한 논란은 PCSK9 억제제 개발 전부터 이어졌다. 게다가 레파타 등 PCSK9 억제제는 효능을 평가한 연구에서 1% 수준으로 드물지만 위약 대비 인지기능 관련 이상반응이 더 빈번하게 발생한 것으로 보고됐다.
인지기능 저하에 대한 우려 목소리가 나오면서, 이를 명확히 확인하고자 진행된 대표적 연구가 레파타의 EBBINGHAUS 연구다. 연구는 레파타의 심혈관계 사건 예방 효과를 검증한 FOURIER 임상3상에 모집된 환자군을 대상으로 레파타 치료에 따른 인지기능 변화를 분석했다. 연구에는 총 1974명이 포함됐고, 전체 환자군은 중강도~고강도 스타틴을 복용 중이었다.
1차 목표점은 등록 당시 대비 실행기능 변화로, 공간작업기억전략 점수를 활용해 레파타군과 위약군의 점수 변화를 조사했다. 공간작업기억전략 점수가 낮을수록 실행기능이 좋다는 것을 의미한다.
19개월(중앙값) 동안 추적관찰한 결과, 레파타군과 위약군 간 공간작업기억전략 점수 변화는 큰 차이가 없었고 연구에서 설정한 비열등성 기준도 충족했다.
당시 연구 결과를 발표한 미국 하버드대학 브리검여성병원 Robert Giugliano 박사는 "레파타와 스타틴 병용요법으로 LDL-콜레스테롤을 강력하게 낮추더라도 기억 및 인지기능에 미치는 영향이 없었다. 임상에서는 레파타를 안전하게 처방할 수 있다"며 "연구에 포함된 환자들을 장기간 추적관찰할 계획"이라고 밝혔다.
장기간 추적관찰 결과, 레파타 시작 시기 관계없이 실행기능 점수 비슷
2017년 발표된 연구는 레파타의 인지기능 안전성을 단기간 추적관찰해 확인했다는 한계가 있었다. 즉, 레파타 등 PCSK9 억제제와 스타틴 병용요법으로 강력하게 LDL-콜레스테롤을 낮추고 유지할 경우 장기간 인지기능도 안전한지 명확하지 않았다.
이에 따라 진행된 EBBINGHAUS 장기간 추적관찰 연구는 5.1년(중앙값) 동안 이뤄졌다. 최대 조사 기간은 무작위 배정 이후 7.2년이었다.
EBBINGHAUS 연구에 포함된 환자군 중 장기간 오픈라벨 연장연구에 적합한 죽상경화성 심혈관질환 성인 환자 473명이 분석 대상이었다. 중앙값 나이는 62세였고 70%가 남성, 91%가 백인이었다.
전체 환자군은 매년 인지기능을 확인했다. 1차 목표점은 등록 당시 대비 실행기능 변화로, 매년 공간작업기억전략 점수를 활용해 조사했다. 오픈라벨 연장연구 12주째 전체 참가자의 중앙값 LDL-콜레스테롤은 35mg/dL로 낮았다.
장기간 추적관찰 결과, 레파타 투약에 따른 실행기능은 유의한 변화가 없었다. 이 같은 결과는 연구 초기 레파타군으로 무작위 분류돼 치료를 지속한 군과 위약군으로 배정된 이후 레파타로 치료를 변경한 군 모두 동일하게 관찰됐고, 평균 변화는 각 0.1점(P=0.49)과 -0.1점(P=0.64)이었다. 아울러 마지막 방문 시 실행기능 점수도 각각 17.5점과 17.3점으로 비슷했다.
Giugliano 박사는 논문을 통해 "장기간 추적관찰 결과, PCSK9 억제제와 스타틴 병용요법으로 매우 낮은 LDL-콜레스테롤에 도달해도 인지기능장애와 관련되지 않았다"며 "향후 치매 위험이 높은 성인에게도 이번 결과를 일반화해 적용할 수 있는지 평가하기 위한 추가 연구가 진행돼야 한다"고 밝혔다.