PCSK-9 합성을 차단해 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 예방하는 새로운 치료제가 순탄한 길을 걷고 있다.

15일 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2016)에서 발표된 ORION-1 임상 2상 중간 결과에 따르면, 새로운 PCSK-9 차단제인 인클리시란(inclisiran) 1회 투여로 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 감소 효과가 90일간 이어졌다.

영국 임페리얼의대 Kausik K. Ray 교수팀은 이번 임상 2상 중간결과를 15일 최신연구(late-breaking clinical trials) 세션에서 첫 공개 했다.

인클리시란은 특이적으로 mRNA를 분해해 유전자 발현을 억제하는 'RNA 간섭(RNA interference)'이라는 메커니즘을 이용한다. 이로써 PCSK-9 합성을 억제하고 LDL-C를 낮춘다.

인클리시란은 PCSK-9 단백질 작용을 저해하는 단일클론항체의 약점을 보완했다는 점에서 학계의 주목을 받고 있다.

현재 에볼로쿠맙(evolocumab) 등의 단일클론항체로 LDL-C를 유의하게 낮추기 위해선 약제를 연간 12~24회 피하주사 해야 한다. 반면 인클리시란은 임상 1상에서 1회 투여만으로 LDL-C 감소 효과가 최대 6개월간 지속된다고 나와, 관리 또는 비용 면에서 유리한 고지에 올라섰다.

이에 연구팀은 위약 대비 인클리시란의 효과와 안전성을 비교·분석한 임상 2상 연구를 디자인했고, 90일, 180일까지의 중간 결과를 소개했다.

연구는 이중맹검 무작위 대조군 연구로 시행됐다. 스타틴에 내성이 있는 18세 이상 성인 497명이 참여했는데, 이들은 ASCVD가 있고 LDL-C가 70mg/dL을 초과하거나 ASCVD 고위험군이고 LDL-C가 100mg/dL 초과한 환자들이었다.

환자들은 위약군 또는 인클리시란 투여군에 무작위 분류됐다. 등록 당시 참가자들의 평균 LDL-C 수치는 130mg/dL이었다.

일차 종료점은 등록 당시부터 180일까지 LDL-C 변화율로 정의했다. 이차 종료점은 90일까지 LDL-C 수치와 지질지표(lipid parameter), 시간에 따른 LDL-C 및 PCSK-9 변화, 안전성과 내약성으로 설정했다.

분석 결과, 인클리시란 300mg을 1회 투여받은 환자들의 평균 LDL-C 수치는 60일까지 약 51% 감소했다.

이러한 효과는 90일까지 지속됐다. 평균 LDL-C 수치가 약 45%, 최대 76%까지 감소한 것. 이는 위약군과 비교해 유의미한 결과였다(P<0.0001). 

아울러 PCSK-9 수치도 위약과 비교해 의미 있게 감소했으며, 90일까지 그 효과가 이어졌다(P<0.0001).

이어 연구팀은 인클리시란 300mg을 1회 또는 2회 투여받았을 때 효과가 180일까지 지속되는지를 평가했다. 해당 분석에는 총 189명 환자가 포함됐다.

먼저 1회 투여군에서 LDL-C는 90일까지 평균 50%, 180일까지 평균 43% 최대 81%까지 감소했다.

인클리시란을 등록 당시와 90일에 투여받은 환자들의 LDL-C는 120일까지 평균 57% 감소했다. 이러한 효과는 180일까지 계속됐고 LDL-C는 평균 52%, 최대 81%까지 떨어졌다.

Ray 교수는 "인클리시란 투여 시 내약성이 좋았을 뿐만 아니라 간 효소가 증가하거나 신경병증 또는 신기능 악화 등 이상반응도 거의 없었다"면서 "특히 주사부위 부작용이 나타난 환자가 3.2%로 매우 적었다"고 설명했다.

이어 그는 "인클리시란 임상시험이 계속 성공하면서, 조만간 약제를 일 년에 2회 또는 3회만 투여해도 되는 시대가 올 것"이라며 "이번 결과를 통해 향후 임상 3상을 진행할 예정이다"고 덧붙였다. 

한편 이번 연구의 발판이 된 임상 1상 결과는 The New England Journal of Medicine 11월 13일자 온라인판에 실렸다.