프로단백질 전환효소 서브틸신/켁신9형(PCSK9) 억제제는 비스타틴계 지질치료 전략으로 관심을 모아왔다. 현재 제시된 PCSK9 억제제는 에볼로쿠맙과 알리로쿠맙으로 미국식품의약국(FDA), 유럽의약국(EMA)의 승인을 받았다.

PCSK9 억제제의 적응증은 큰 틀에서 스타틴으로 관리되지 않는 환자다. FDA는 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙 모두 동형접합 및 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 임상적 죽상동맥경화성 심혈관질환(심장발작, 뇌졸중)이 있는 환자 중 생활습관개선, 최대용량 스타틴에 추가적인 치료전략이 필요한 이들에 사용하도록 했다.

EMA 적응증도 이와 비슷하다. 스타틴 적정용량으로 관리되지 않거나 스타틴을 투여할 수 없는 환자에게 생활습관개선과 함께 투여하고, 스타틴만으로 지질이 조절되지 않는 환자에게도 추가로 투여할 수 있도록 했다. 12세 이상 동형접합성 가족성고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자에게도 적용가능하다.

PCSK9 억제제는 스타틴 병용요법에 대한 효과와 안전성은 물론 스타틴 불내약성 환자, 스타틴으로 관리되지 않는 환자, 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 다양한 근거를 가지고 있다.

- 스타틴과의 병용요법

스타틴과의 병용요법에 대한 에볼로쿠맙의 근거는 LAPLACE-2 연구(JAMA 2014;311:1870-1883)다. 이 연구는 18~80세 환자 2067명을 대상으로 한 2중 무작위 임상이다. 1차적으로 고강도 스타틴군(아토르바스타틴 80mg군, 로수바스타틴 40mg군), 중강도 스타틴군(아토르바스타틴 10mg군, 로수바스타틴 5mg군, 심바스타틴 40mg군)으로 무작위 배분했다.

이후 로수바스타틴 40mg군, 로수바스타틴 5mg군, 심바스타틴 40mg군은 △에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 피하투여(SC)군과 위약군 △에볼로쿠맙 420mg 1개월 1회군과 위약군으로 분류했다. 아토르바스타틴군도 △에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 SC + 위약 1일 1회 경구(PO)투여군 △에볼로쿠맙 420mg 1개월 1회 + 위약 PO투여군 △위약 1개월 1회 SC + 에제티미브 10mg 1일 1회 투여군 △위약 2주 1회 SC + 에제티미브 10mg 1일 1회 투여군 △위약 2주 1회 SC + 위약 1일 1회 PO투여군 △위약 1개월 1회 SC + 위약 1일 1회 PO투여군으로 분류했다.

10·12주째 LDL 콜레스테롤 변화를 평가했을 때 에볼로쿠맙 2주 1회 및 1개월 1회군에서는 위약 대비 63~75%가 감소했고, 에제티미브는 19~32% 감소했다. LDL 콜레스테롤 감소효과는 스타틴 종류와 용량에 상관없이 일정하게 유지됐다. LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만 유지율도 90%대로 높았다.

일본인을 대상으로 한 YUKAWA-2 연구(Amercian Journal of Cardiology 2016;117:40-47)에서도 일관된 결과가 보고됐다. 심혈관질환 위험도가 높은 고지혈증 또는 복합성 이상지질혈증 환자 507명을 대상으로 한 임상시험으로 2중 무작위를 통해 연구를 진행한 결과 에볼로쿠맙은 추가적인 LDL 콜레스테롤 감소효과와 함께 높은 내인성을 보였다.

환자들은 아토르바스타틴 5mg 또는 20mg으로 분류돼 4주간 치료받았다. 이후 추가적으로 각 환자들은 에볼로쿠맙 1주 2회 140mg군과 1개월 1회 420mg군으로 분류했다. 1차 종료점은 12주 시점의 평균 LDL 콜레스테롤 변화율이었고 2차 종료점은 다른 지질 관련 변화와 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달한 비율이었다. 12주시점 에볼로쿠맙군의 LDL 콜레스테롤 감소율은 위약 대비 67~76%로 나타났다. 유해사건 간 차이는 없었고, 효과 및 안전성은 모든 용량에서 유사하게 나타났다.

- 스타틴 불내약성 환자
근육관련 부작용으로 스타틴을 투여할 수 없는 환자에서 에볼로쿠맙의 효과를 평가한 근거는 GAUSS 연구다. 이 연구들은 에제티미브와 비교했다는 점에서 눈길을 끈다. GAUSS-2 연구(JACC 2014;63:2541-2548)는 스타틴을 복용하지 못하는 307명을 대상으로 12주간 진행했다.

환자들은 이중맹검으로 △에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 피하투여(SC) + 위약 1일 1회 경구(PO)투여군(103명) △에볼로쿠맙 420mg 1개월 1회 SC + 위약 1일 1회 PO투여군(102명) △위약 2주 1회 SC  + 에제티미브 10mg 1일 1회 PO투여군(51명) △위약 1개월 1회 SC + 에제티미브 10mg 1일 1회 PO투여군(51명)으로 분류됐다. 10·12주째 기저시점 대비 LDL 콜레스테롤 변화를 평가한 결과 에볼로쿠맙 2주 1회군의 LDL 콜레스테롤은 56%, 에제티미브 + 2주 1회 위약 투여군은 18% 감소됐다. 1개월 1회 전략 비교에서는 각각 53%. 15% 감소시킨 것으로 나타났고, 에볼로쿠맙과 에제티미브 간 LDL 콜레스테롤 감소폭 차이는 37~39%로 나타났다.

GAUSS-3 연구(JAMA 2016;315:1580-1590)에서는 GAUSS-2 연구결과가 재확인됐다. GAUSS-2 연구에서는 스타틴 불내약성으로 보고된 이들을 대상으로 했다면, 이 연구에서는 511명의 환자를 무작위로 아토르바스타틴군과 위약군으로 나눠 아토르바스타틴군 중 근육관련 증상이 발현한 이들을 선정하고 2주간 워시아웃(washout)을 진행했다. 이후 에볼로쿠맙군과 에제티미브군으로 다시 무작위 분류해 24주 시점에 LDL 콜레스테롤 변화를 평가했다. 즉 순수하게 스타틴을 투여받지 못하는 환자만 대상으로 효과를 평가를 했다는 것이다.

22~24주 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 베이스라인 대비 에볼로쿠맙군에서 54.5%, 에제티미브군에서 16.7% 감소한 것으로 나타났다. 24주시점 LDL 콜레스테롤 변화에서도 각각 52.8%, 16.7% 감소한 것으로 나타났다.

- 심혈관사건 예방효과
OSLER 연구(NEJM 2015;372:1500-1509)는 직접적으로 심혈관 아웃컴을 평가한 연구는 아니지만 에볼로쿠맙을 통한 LDL 콜레스테롤 강하효과가 궁극적으로 심혈관사건 감소로 이어진다는 점을 확인시켜줬다. OSLER-1, 2 연구에 참여한 4465명의 환자를 대상으로 중간 또는 고용량 스타틴 단독군과 에볼로쿠맙 병용군(1주 2회 140mg 또는 1개월 1회 420mg)을 비교했다.

12주간 약물요법을 시행한 결과, 에볼로쿠맙군의 LDL 콜레스테롤 수치는 평균 120mg/dL에서 48mg/dL로 낮아져 표준치료군 대비 61%의 감소 효과를 보였다(P＜0.001). 감소된 수치는 48주간 지속 유지됐다. 사후분석에서 에볼로쿠맙군의 심혈관사건 발생률은 0.95%, 표준치료군 2.18%로 에볼로쿠맙 병용군에서 위험도가 53% 감소됐다(hazard ratio 0.47, P=0.003). 전반적인 이상반응 발생률은 에볼로쿠맙군 69.2%, 표준치료군 64.8%로 유사했는데, 에볼로쿠맙군의 신경인지장애 발생률(0.9%)이 표준치료군(0.3%)보다 다소 높았다. 중증 이상반응은 두 군 모두 7.5%로 보고됐다.

- 스타틴과의 병용요법

ODYSSEY COMBO 연구시리즈는 알리로쿠맙과 스타틴 병용요법에 대한 주요 근거들이다. 그중 ODYSSEY COMBOⅡ 연구(European Heart Journal 2015년 2월 16일자 온라인판)는 스타틴을 복용 중인 심혈관질환 고위험 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 에제티미브 추가전략과 비교한 연구로 유의한 차이를 보였다.

스타틴 투여로도 LDL 콜레스테롤 70mg/dL(심혈관질환 비병력자의 경우 100mg/dL) 미만으로 조절되지 않는 환자들을 알리로쿠맙 + 위약(정제) 추가군(75~150mg 2주 1회 피하주사)과 에제티미브 + 위약(피하투여) 추가군(10mg)으로 분류해 24주 시점에 LDL 콜레스테롤 변화 정도를 평가했다.

그 결과 알리로쿠맙군의 LDL-C가 50.6% 감소한 반면, 에제티미브군은 20.7% 감소에 그쳐 유의한 차이를 나타냈다(P＜0.0001). 24주 시점에서 70mg/dL 미만을 달성한 환자의 비율이 알리로쿠맙군 77% 대 에제티미브군 45.6%로 역시 유의한 차이를 나타냈다(P＜0.0001). 특히 12주 시점에서 알리로쿠맙군 중 18%에서 용량조절(증량)이 이뤄졌다. 80% 이상 환자에서 용량조절이 필요없었다는 것이다. 한편 LDL 콜레스테롤 감소효과는 52주 시점에서도 49.5%와 18.3%로 유의한 차이가 있었다(P＜0.001).

ODYSSEY OPTIONⅠ 연구(J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3140-3148)에서도 아토르바스타틴 20~40mg에 대한 2차 전략에서 에볼로쿠맙이 다른 전략 대비 높은 LDL 콜레스테롤 타깃 달성률을 보였다. 아토르바스타틴 20 또는 40mg을 투여받고 있는 심혈관질환 고위험군 355명을 알리로쿠맙 1주 2회 75mg 추가군, 에제티미브 10mg 추가군, 아토르바스타틴 증량군, 로수바스타틴 40mg 전환군으로 분류해 24주 시점 LDL 콜레스테롤 70mg/dL(심혈관질환 비병력자의 경우 100mg/dL) 미만 도달률을 비교했다.

아토르바스타틴 20mg에 알리로쿠맙을 추가했을 때 LDL 콜레스테롤은 44.1%, 에제티미브군은 20.5%, 증량군은 5% 감소했다. 아토르바스타틴 40mg 기반군에서는 각각 54%, 22.6%, 4.8% 감소했고, 로수바스타틴 전환군은 21.4%로 감소했다. 특히 알리로쿠맙 추가군 중 LDL 콜레스테롤 타깃수치 도달률은 아토르바스타틴 20mg군에서 87.2%, 40mg군에서 84.6%로 나타났다.

- 스타틴 불내약성 환자
ODYSSEY ALTERNATIVE 연구(Journal of Clinical Lipidology 2015;9:758-769)는 스타틴을 복용할 수 없는 환자에 대한 알리로쿠맙 전략의 혜택을 입증한 연구다. 총 361명을 대상으로 알리로쿠맙 1주 2회 75mg + 위약(경구)군, 에제티미브 10mg + 위약(피하투여)군, 아토르바스타틴 20mg + 위약(피하투여)군으로 분류해 24주시점의 LDL 콜레스테롤 변화를 평가했다.

베이스라인 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 191.3mg/dL였고, 알리로쿠맙군에서는 평균 45%, 에제티미브군은 14.6% 감소해 30.4%의 격차를 보였다. On-treatment 분석에서도 각각 52.2%와 17.1%로 일관된 경향이 유지됐다. LDL 콜레스테롤 타깃 달성률(고위험군 70mg/dL, 중등도 위험군 100mg/dL 미만)은 알리로쿠맙군 42%, 에제티미브군 4%로 유의한 차이를 보였다(On-treatment 분석 51% vs 6%).

기타 지질 변화도 일관된 차이가 나타났다. 비HDL 콜레스테롤, Apo B, La(a)는 알리로쿠맙군에서 각각 40.2%, 36.3%, 25.9% 감소했고, 에제티미브군은 14.6%, 11.2%, 7.3% 감소했다. 약물의 안전성은 대체로 유사한 것으로 나타났다.

- 장기간 관찰결과
현재 알리로쿠맙의 장기간 관찰데이터는 발표된 상황이다. ODYSSEY LONG TERM 연구(NEJM 2015;372:1489-1499)는 혈관질환 고위험군인 고콜레스테롤혈증 또는 이형 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 2431명을 대상으로 알리로쿠맙의 효과를 장기적으로 검증했다. 대상환자들은 스타틴 최대용량을 복용하면서 LDL 콜레스테롤이  70mg/dL 이상인 심혈관질환 고위험군 2341명(63.2% 남성, 평균연령 60세)이었다. 무작위로 알리로쿠맙 150mg군(1553명)과 위약군(788명)으로 분류됐다.

24주시점 평가결과 알리로쿠맙군에서는 평균 LDL 콜레스테롤이 베이스라인 대비 61% 감소한 반면 위약군에서는 0.8% 감소해 두 군 간 61.9%p의 차이를 보였다(P＜0.001). 측정 당시 LDL 콜레스테롤 평균 수치는 각각 48mg/dL, 119mg/dL였고 78주까지 지속적으로 유지됐다.
주사부위 이상반응(5.9% vs 4.2%)과 근육통(5.4% vs. 2.9%), 기억상실과 같은 신경인지장애(1.2% vs. 0.5%) 발생률은 알리로쿠맙군에서 다소 높았지만, 사후분석 결과 관상동맥심질환 사망, 비치명적 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 불안정 협심증으로 정의되는 주요심혈관사건(MACE) 발생률은 각각 1.7%, 3.3%로 나타나 알리로쿠맙군에서 절반가량 낮았다(HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.90; P=0.02).

ACC·AHA 비스타틴 계열 전문가 컨센서스
PCSK9 억제제는 다수의 근거들을 기반으로 임상현장에도 발을 내딛고 있다. 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA)가 발표한 죽상동맥경화성 심혈관질환 관리에서 비스타틴 계열의 역할에 대한 전문가 컨센서스(JACC 2016;68:92-125)는 PCSK9 억제제의 위치를 확인시켜주고 있다.

전문가 합의 형식의 의사결정 지침(decision pathway)을 통해 최대 용량의 스타틴 전략에도 베이스라인 대비 50% 이상의 LDL 콜레스테롤 감소가 없을 경우 비스타틴 전략을 고려하도록 했다.

스타틴 요법 순응도, 생활습관개선 강도, 스타틴 강도, 스타틴 불내약성, 기타 위험인자 관리 정도를 조정해 스타틴 전략을 다시 한 번 시도하지만, 충분한 효과가 나타나지 않으면 잠재적인 ASCVD 위험도 추가 감소 혜택, 유해사건, 약물 간 상호작용, 환자 선호도를 고려해 비스타틴 치료를 권고한 것이다.

비스타틴 치료전략으로는 에제티미브 또는 PCSK9 억제제를 권고하고 있다는 점이 눈에 띈다. 특히 PCSK9 억제제의 경우 에볼로쿠맙의 심혈관 아웃컴 연구인 FOURIER, 알리로쿠맙의 ODYSSEY OUTCOMES가 진행 중인 가운데 LDL 콜레스테롤 강하 효과에 무게를 뒀다는 점에 의미가 있다.