'심각하지 않은' 이상반응이 걸림돌?
'심각하지 않은' 이상반응이 걸림돌?
  • 박선혜 기자
  • 승인 2016.07.08 06:36
  • 댓글 0
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PEGASUS-TIMI 54 하위 분석 결과 발표

PEGASUS-TIMI 54 연구는 티카그렐러(ticagrelor)와 아스피린을 병용한 이중항혈소판요법(DAPT)을 권고하는 가이드라인의 랜드마크 연구다.

이 연구는 적어도 연구 시작 1~3년 전에 심근경색(MI)을 경험한 환자들에게 아스피린과 티카그렐러의 DAPT 전략을 적용해 최대 36개월까지 관찰한 것으로, 위약군 대비 주요 심혈관 사건(MACE) 위험을 유의하게 낮췄다.

하지만 티카그렐러 투여 시 위약군보다 조기 치료 중단율이 높아 치료 순응도가 낮다는 문제점이 남아 있었고, 그 원인을 분석한 연구는 없었다.

마침 최근 치료 중단 원인을 분석한 PEGASUS-TIMI 54 하위 분석 결과가 JAMA 6월 15일자 온라인판에 실려, 연구 결과와 향후 임상 적용에 대해 학계가 주목하고 있다.

 

티카그렐러 치료 첫해 중단율 높아

브리검 여성병원 Marc Bonaca 교수팀은 PEGASUS-TIMI 54 하위 분석을 위해 MI 병력이 있고 추가 위험인자가 한 가지 이상인 환자를 1.7년(중앙값)간 모집했다. 총 2만 1162명 환자가 등록됐고, 이들을 저용량 아스피린 75~150㎎과 함께 티카그렐러 90㎎ 또는 60㎎을 1일 2회 투여하거나 위약을 투여하는 그룹으로 무작위 분류했다.

33개월(중앙값)간 추적 관찰한 결과, 전체 환자 중 27.4%인 약 5200명이 치료를 중단했다.

주목할 점은 치료 간 중단율 차이였다. 전체 치료 중단율은 티카그렐러 투여군에서 위약군 대비 약 10% 더 높아 티카그렐러 투여 시 치료 순응도가 낮았다. 구체적으로 티카그렐러 90㎎ 투여군에서 32%, 60㎎ 투여군에서 29%, 위약군에서 21%가 치료를 중단했다. 

이러한 차이는 치료 첫해에 부각됐다. 1년 내에 치료 중단율은 위약군에서 12.1%로 10%를 조금 웃돈 반면, 티카그렐러 90㎎ 투여군에서는 위약군보다 2배 더 높은 24.1%였고(HR 2.00; 95% CI 1.84-2.16), 60㎎ 투여군에서는 약 1.6배 더 높은 19.8%였다(HR 1.59; 95% CI 1.46-1.73).

그렇지만 치료를 지속한 환자들의 2~3년간 치료 중단율은 티카그렐러 90㎎ 또는 60㎎ 투여군, 위약군에서 각각 연 비율 7.2%, 7.5%, 6.4%로 차이가 없었다.

치료 중단 이유는 '심각하지 않은' 이상반응

▲ 항혈소판제제인 티카그렐러(제품명 브릴린타)

치료를 중단한 이유는 환자 스스로 판단하에 중단했거나 관리상 문제로 중단하는 경우가 티카그렐러 투여군과 위약군에서 각각 10.2%, 11.4%로 비슷했다.

그렇지만 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 위약군보다 티카그렐러 투여군에서 약 2배 더 많았다. 티카그렐러 90㎎ 투여군에서 19%, 60㎎ 투여군에서 16%였던 반면, 위약군에서는 9%로 이상반응으로 인한 치료 중단율 차이가 분명했다(P<0.001). 

치료 중단 기간(중앙값)은 티카그렐러 90㎎ 투여군에서 55일, 60㎎ 투여군에서 103일이었고, 위약군은 이보다 긴 189일로 대부분 치료 시작 후 1년 내에 치료를 중단했다.

하지만 이상반응의 심각도에 있어서 대부분 심각하지 않았다(nonserious). 심각하지 않은 이상반응으로 치료를 중단한 경우는 티카그렐러 90㎎ 또는 60㎎ 투여군, 위약군에서 80%, 76%, 63%였다. 그중 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 출혈과 호흡곤란이었다. 

 

출혈로 치료를 중단한 환자는 티카그렐러 90㎎ 또는 60㎎ 투여군, 위약군에서 7.8%, 6.2%, 1.5%였고, 티카그렐러 치료군에서 비주요(nonmajor) 출혈로 치료를 중단한 경우가 86%였다. 

호흡곤란으로 중단한 환자는 각각 6.5%, 4.5%, 0.8%였으며, 경도(mild) 또는 중등도(moderate) 호흡곤란으로 티카그렐러 치료를 중단한 경우가 비주요 출혈과 동일하게 86%였다.

종합하면 티카그렐러는 출혈 고위험군이 아닌 MI 병력이 있는 환자에게 12개월 이상 치료 중단 없이 복용하기를 권고하고 있지만, 대부분 환자가 치료 첫해에 심각하지 않은 이상반응으로 이를 준수하지 않았다.

Bonaca 교수는 "치료 첫해에 티카그렐러 복용을 중단하지 않은 환자에서 2~3년 후 치료 중단율은 위약군과 차이가 없었고 주요 심혈관 사건 위험이 감소했기 때문에, 환자는 치료 권고사항을 준수해야 한다"고 강조했다.

'심각하지 않은' 이상반응 기준, 환자는 '심각'

치료 중단 원인에 대해 듀크의대 Christopher Granger 교수는 "연구에서 설정한 '심각하지 않은' 이상반응 기준이 환자 입장에선 '심각'하게 느껴질 수 있기 때문"이라고 분석했다.

PEGASUS-TIMI 54 연구에서는 비주요 출혈 기준을 헤모글로빈 수치가 5g/㎗ 이하로 낮아지는 경우로 설정했지만, 환자 입장에서는 이를 견디기 힘들다고 느껴 결국 치료 중단으로 이어질 수 있다는 것이다.

또 ACS 환자에서 호흡곤란과 출혈이 종종 나타나는 반면, 안정된 외래 환자에서는 드물게 나타나는 것도 티카그렐러의 치료 순응도를 낮추는 원인으로 분석했다.

Granger 교수는 "의료진은 티카그렐러 치료 시 출혈과 호흡곤란 등 잠재적인 이상반응에 대해 환자에게 고지하고, 충분한 논의 후 치료를 시작해야 한다"며 "티카그렐러 복용 시 이상반응이 나타난다면 다른 P2Y12 억제제 없이 치료를 중단하지 않는다는 점을 알려 환자가 불안해하지 않도록 관리가 필요하다"고 부연했다.

Bonaca 교수는 "호흡곤란과 출혈 등 이상반응은 환자가 느끼는 이상반응의 심각도, 일시적인 증상, 약물의 장기간 효과와 관계없이 환자 삶의 질과 치료 준수에 즉각적으로 영향을 준다"면서 "의료진은 티카그렐러 치료 첫해에 발생이 높은 출혈 또는 호흡곤란 등 이상반응 위험을 모두 고려하고 치료해야 환자에게 유의미한 혜택을 제공할 수 있다"고 강조했다.

스웨덴 웁살라의대 Lars Wallentin 교수는 "아스피린과 티카그렐러를 병용투여할 경우 위약 대비 심혈관 원인 사망·MI·뇌졸중 위험을 낮출 수 있지만, 중등도 이상의 심각한 출혈과 호흡곤란 등 이상반응이 나타난다면 추가적인 의료 비용이 생긴다"고 지적했다.

이어 그는 "추가적인 비용 문제를 해결하기 위해선 출혈과 관련된 허혈 발생 위험을 정확하게 평가하고 장기간에 걸친 항혈전치료가 환자에게 적절한 치료법인지 확인하는 방법을 개발해야 한다"고 피력했다.

한편 PEGASUS-TIMI 54 연구에 참여한 국내 환자 수는 500여 명에 불과했기 때문에 국내 임상에 적용하기 위해선 추가 연구가 필요할 것으로 분석된다.



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