[메디칼업저버 박선혜 기자] PARP 억제제 린파자(성분명 올라파립)와 ATR 억제제 세랄라설팁 병용요법이 DNA 복구 결함 소아암 치료옵션으로서 가능성을 입증했다. 

AcSe-ESMART 임상1상 결과, DNA 복제 스트레스 또는 DNA 복구 결함이 있는 고형암 환아에게 린파자+세랄라설팁 병용요법의 내약성이 좋은 것으로 나타났다.

이번 연구 결과는 14~19일 미국 올랜도에서 열린 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2023)에서 공개됐다. 

AcSe-ESMART 임상1상은 재발성 또는 치료 불응성 암을 앓고 있는 소아청소년, 젊은 성인 환자에게 암 유전적 변이양상에 맞는 치료전략을 제시하고자 진행되는 유럽 개념 증명 플랫폼 연구다.

220명 이상의 소아청소년을 대상으로 종양에 대한 고효율 유전체 프로파일링을 의무적으로 실시한 이후 병용요법을 포함한 15가지 치료 전략의 유용성을 평가하고 있다. 

이번 분석은 DNA 복제 또는 복구 결함 악성종양 환자를 대상으로 이뤄졌다. DNA를 복구하는 기전 중 하나인 상동재조합에 결핍이 있다면 세포는 PARP 억제제에 민감하게 반응한다. 

PARP 억제제는 BRCA1 또는 BRCA2 등 상동재조합 결핍이 있는 성인암 환자에게서 치료 효과를 입증했다. 그러나 BRCA1 또는 BRCA2 변이가 거의 발견되지 않는 소아암 환자에게 PARP 억제제를 효과적으로 사용할 수 있는 치료전략은 명확하지 않다.

연구를 진행한 영국 버밍엄대학 Susanne Gatz 교수는 "소아암 세포는 빠르게 증식하고 복제 스트레스와 ATR에 의존성을 갖고 있다"며 "PARP 억제제는 소아암에 1차 내성이 있을 것으로 생각하고, 이러한 문제를 ATR 억제제와의 병용요법으로 해결할 수 있다고 가정했다"고 연구 배경을 설명했다.

연구에는 상동재조합 결핍 또는 복제 스트레스를 유발할 것으로 추정되는 변이가 있는 재발성 또는 치료 불응성 고형암 소아청소년 및 젊은 성인 환자 18명이 모집됐다.

8명은 육종, 5명은 중추신경계 종양, 4명은 신경모세포종, 1명은 암종(carcinoma) 환아였다. 중앙값 나이는 16세였다. 

린파자는 1일 2회 지속적으로 복용하면서 세랄라설팁은 1주기인 28일 중 1~14일 동안 1일 2회 투약했다.

치료용량은 1회 복용 시 12~18세는 린파자 150mg+세랄라설팁 80mg, 6~12세는 각 100mg+40mg, 3~6세는 각 50mg+30mg이었다. 

분석에서 용량 증량에 따라 12~18세 환자에게 권고하는 임상2상 치료용량은 린파자 150mg+세랄라설팁 80mg으로 결정됐다. 12세 미만 소아에게 권하는 치료용량은 결정되지 않았다.

전체 환자는 3.5주기(중앙값) 동안 치료를 받았다. 분석 결과, 린파자+세랄라설팁 병용요법은 전반적으로 내약성이 좋았다. 독성반응으로 주로 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 빈혈 등 혈액학 및 구역, 구토 등 위장관계 이상반응이 나타났다. 

구체적으로 5명은 혈소판 감소증, 호중구 감소증 등 용량 제한 이상반응을 경험했고 이 중 2명은 임상2상에서 권하는 용량 투약 시 나타났다. 이들 환자는 7일을 초과한 혈소판 수혈이 필요한 3/4등급 혈소판 감소증이 있었고, 7일을 초과한 호중구 감소증이 나타나거나 감염이 확인된 환자는 각 1명이었다.

송과모세포종 환자 1명은 부분반응이 나타나 11주기 동안 치료를 받았다. 또 다른 신경모세포종 환자는 9주기 치료까지 안정병변을 유지하다 부분반응으로 전환됐다. 치료반응은 11주기 이후 확인됐고 12주기에도 여전히 치료받았다.

치료 8주기 동안 2명 그리고 15주기 동안 1명 환자가 치료를 유지했다. 임상적 혜택이 확인된 환자 중 BRCA 변이가 있는 이들은 없었다. 

소아암은 복잡한 메커니즘으로 발생해 효과적인 치료전략을 찾기가 쉽지 않다. 특히 하나의 변이 단백질을 표적한 단일요법은 환아에게 치료반응이 충분하지 않은 경우가 많아, 향후 병용요법 및 반응 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요하다.

이번 연구는 PARP 억제제와 ATR 억제제 병용요법이 소아암 환자에서 내약성이 좋고 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어 낼 수 있다는 개념을 처음으로 입증했다는 의미가 있다.

Gatz 교수는 "현재로서 이번 임상연구에 등록된 환자를 기반으로 평가한 분자적 변화가 치료반응을 이끌어낸 유일한 이유인지 명확하지 않다. 또 암종불문인 연구 특성 때문에 특정 종양 유형에서의 반응을 파악하기 어렵다는 한계가 있다"면서도 "그럼에도 불구하고 이번 연구 디자인은 특정 변이 및 암 유형 신호에 대한 예비 적응증을 제시해 향후 임상연구의 기초자료가 될 수 있다"고 강조했다.

한편 연구팀은 등록된 환자의 원 염기서열 데이터와 ATM 등 주요 표적 단백질 발현, RNA 염기서열 데이터 등을 통해 치료반응에 대한 바이오마커를 평가할 계획이다.