[AHA 2022] OCEAN(a)-DOSE 임상2상, 올파시란 용량 의존적으로 Lp(a)↓
임상3상 올해 말 예정…Lp(a) 표적 후보물질 팰라카르센·SLN360도 관심
[메디칼업저버 박선혜 기자] 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)의 독립적 위험요인으로 지목되는 지질단백질(a)(Lp(a))를 표적한 암젠의 올파시란이 임상2상에서 호성적을 거뒀다.
OCEAN(a)-DOSE 임상2상 결과, 올파시란 용량 의존적으로 Lp(a)가 유의하게 감소했을 뿐만 아니라 고용량 투약 시 등록 당시보다 100% 이상 줄었다.
이번 연구 결과는 5~7일 미국 시카고에서 열린 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2022)에서 발표됐고 동시에 The New England Journal of Medicine에 실렸다.
올파시란, 임상1상서 Lp(a) 90% 이상 낮춰
Lp(a)는 심혈관질환 발생과 연관된 유전적 위험요인이다. 출생 시 결정되며 식이요법 또는 운동으로 조절할 수 없고 변동 폭이 작아 일정 수준으로 유지된다. 유럽 가이드라인에서는 Lp(a)를 평생 최소 1회 측정하도록 권고한다.
Lp(a)가 관상동맥질환과 인과관계가 있음을 보여주는 근거는 다수 발표됐지만, Lp(a)를 낮추는 효과를 입증해 허가받은 치료제는 없다.
올파시란은 간에서 Lp(a) 합성을 감소시키는 siRNA 치료제다. 2020년 발표된 올파시란 임상1상 결과, 1회 피하주사 시 Lp(a)가 90% 이상 감소했다. 또 9mg/kg 이상 투여 시 효과가 6개월 이상 지속됐다.
이에 따라 진행된 OCEAN(a)-DOSE 임상2상은 이중맹검 무작위 위약 대조 연구로 디자인돼, 올파시란 투약에 따른 등록 당시 대비 Lp(a) 변화를 평가하고 이를 위약과 비교했다.
올파시란 225mg 12·24주 간격 투약 시 Lp(a) 100% 이상↓
연구에는 Lp(a)가 150nmol/L(70mg/dL) 이상인 ASCVD 환자 281명이 모집됐다. 등록 당시 Lp(a)(중앙값)는 260.3nmol/L, LDL-콜레스테롤(중앙값)은 67.5mg/dL였다. 스타틴을 복용 중인 환자는 88%를 차지했고, 52%가 에제티미브를, 23%가 PCSK9 억제제를 투약하고 있었다.
전체 환자군은 올파시란 10mg, 75mg, 225mg을 12주 간격으로 피하주사한 군 또는 225mg을 24주 간격으로 투약한 군과 위약군에 1:1:1:1:1 비율로 무작위 배정됐다.
1차 목표점은 등록 당시 대비 36주째 Lp(a) 변화율로 위약군의 변화를 보정해 평가했다.
그 결과, 36주째 Lp(a) 농도는 위약군이 평균 3.6% 증가했지만 올파시란군은 용량 의존적으로 유의하게 감소했다.
위약군 변화를 보정한 평균 Lp(a) 변화율은 올파시란 12주 간격 10mg군 70.5%, 75mg군 97.4%, 225mg군 101.1%, 24주 간격 225mg군 100.5% 감소했다(모두 P<0.001).
전체 또는 중증 이상반응 발생률은 올파시란군과 위약군이 비슷했다. 올파시란군에서 과민증과 주사부위반응 발생률이 위약군보다 높았지만, 대부분 경도였으며 치료 없이 증상 발생 48시간 이내에 해소됐다.
올파시란 관련 가장 흔한 이상반응은 주사부위 통증이었다. 주사부위반응으로 올파시란을 중단한 환자는 3명이었지만, 중증 사례는 없었고 모두 기존에 피부질환을 앓고 있었다.
연구 결과를 발표한 미국 브리검여성병원 Michelle O'Donoghue 교수는 "올파시란은 ASCVD 환자의 Lp(a) 농도를 유의하게 낮췄다"며 "심혈관질환에 대한 올파시란의 치료 효과를 입증하기 위한 장기간 대규모 연구가 필요하다"고 강조했다.
올파시란 임상2상 호성적에 따라 올해 말 시작 예정인 임상3상에도 관심이 모인다. 개발사는 임상3상에 활용할 올파시란 용량을 발표하지 않았다.
한편 Lp(a)를 표적한 또 다른 치료 후보물질인 노바티스 팰라카르센의 HORIZON 임상3상이 진행 중이다.
팰라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제로 4주 간격으로 투여한다. 팰라카르센 임상2상 결과, 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.
이와 함께 영국 사일런스 테라퓨틱스 siRNA 치료제인 SLN360도 올파시란과 팰라카르센 뒤를 쫓고 있다.
SLN360은 간세포의 LPA 유전자로부터 전사된 mRNA를 표적하고 침묵(silence)시키기 위해 체내 자연적인 RNA 간섭 과정을 활용해 Lp(a) 생성을 줄이도록 만들어진 치료제다. 지난 4월 열린 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2022)에서 발표된 APOLLO 임상1상 결과에 따르면, SLN360 용량 의존적으로 Lp(a)가 최대 98% 감소했다.