[메디칼업저버 박선재 기자] 전이성 삼중음성 유방암에 린파자(성분명 올라파립)와 세랄라설팁(ceralasertib)을 같이 투여했을 때 효과를 알아보는 VIOLETTE 연구가 임상2상에서 주저앉게 됐다. 

세랄라설팁은 세포의 DNA 손상을 차단하는 약물이다. 

린파자와 세랄라설팁을 병용군을 린파자 단독군과 비교했을 때 1차 목표점 무진행생존기간(PFS) 및 2차 목표점 객관적반응률(ORR)을 모두 달성하지 못했기 때문이다. 

이번 연구 결과는 5월 3~5일까지 독일 베를린에서 열린 유럽암학회(ESMO) 유방암 학술대회에서 발표됐다. 
 

PARP 억제제와 DNA 손상 반응을 조절하는 약물을 같이 투여하면 시너지가 있다는 전임상 및 초기 임상 데이터가 있다. 

이에 영국 킹스칼리지대학 Andrew Tutt 교수 연구팀이 치료 이력이 있는 전이성 삼중음성 유방암 환자 226명을 대상으로 △린파자+세랄라설팁 병용군(n=112)△린파자 단독군(n=114)으로 배치했다. 

특히 유전자 변이에 따라 △BRCA 변이군(n=83)△비-BRCA HRR 변이군(n=40)△ HRR 변이가 없는 군(n=103)으로 배정했다. HRR(homologous recombination repair)은 상동재조합복구를 말한다.

연구 결과, 린파자에 세랄라설팁을 추가했을 때 효과가 없었다. 

구체적으로 병용군과 단독군의 PFS는 병용군 5.3개월, 단독군 3.6개월로 통계적으로 의미가 없었다(HR 0.79, 90% CI 0.59~1.04, P=0.18).

BRCA 변이에 따른 분석에서도 마찬가지였다.

△BRCA 변이군 분석에서 병용군의 중앙값은 7,7개월, 단독군 7.3개월(HR 1.02, 90% CI 0.63~1.66, P=0.94) △비BRCA HRR 변이군은 각각 3.9개월, 1.9개월(HR 0.54, 90% CI 0.28~1.03, P=0.13)이었다.

또 △HRR 변이가 없는 군은 각각 3.6개월, 1.9개월(HR 0.76, 90% 0.50~1.14, P=0.30)로 나타났다. 

ORR에서도 마찬가지였다. BRCA 변이군에서 병용군의 ORR은 50%, 단독군은 44%, 비-BRCA HRR 변이군은 각각 20%, 15%로 두 군 간 통계적으로 의미 있는 수치를 나타내지 못했다. 

BRCA 변이가 있는 군의 반응률은 병용군 32개월, 단독군 20개월, 비-BRCA HRR군은 각각 17.1개월, 16.8개월, HRR 변이가 없는 군은 24.1개월, 11.4개월이었다. 

임상시험 동안 가장 많이 발생한 부작용은 빈혈, 백혈구감소증 등이었다. 병용군에서 3등급 이상의 부작용이 46.8%, 단독군에서 35.5% 발생했다. 

임상시험 중 BRCA 돌연변이 군에 대한 임상시험을 중단했는데, 불완전한 비-BRCAm HRRm 군의 유효성을 평가할 수 없었기 때문이었다. 

또 린파자와 WEE1 억제제인 아다보서팁(adavosertib)을 병용하는 군은 3등급 이상의 혈액학적 독성으로 인해 연구를 중단했다. 

임상시험에 참여한 프랑스 구스타브루시연구원 Suzette Delaloge 교수는 실망스러운 데이터를 냈지만, 세부분석에서 흥미로운 결과를 보였다고 평가했다. 

Delaloge 교수는 "비BRCA 돌연변이, HRR 돌연변이 유방암 환자와 비HRR 돌연변이가 있는 유방암 환자를 분석했을 때 PFS는 린파자 단독군 1.9개월, 병용군 3개월이었다"며 "린파자는 이러한 성향이 있는 유방암 환자에게 효과적이지 않고, ATR 억제제만으로도 효과를 얻을 수 있다는 것을 알게 됐다"고 말했다. 

이어 "린파자는 BRCA 돌연변이가 있는 전이성 유방암 환자에게만 효과적일 수 있다. 반면 BRCA 돌연변이가 없는 환자에겐 ATR 억제제를 단독으로 사용하는 것이 좋을 수 있다"며 "이를 확인하기 위해 더 많은 연구가 필요하다"고 덧붙였다. 

토론에 참여한 이탈리아 파도바대학 Valentina Guarneri 교수는 이번 임상시험은 매우 중요한 것을 제시했다고 평가했다. 

Guarneri 교수는 "이번 연구 결과 뇌전이가 BRCA 변이군에서 10.4%, 다른 코호트군에서 2~3% 발생했다"며 "예전부터 생식세포(germline) BRCA 변이가 있는 환자에서 뇌전이 발생 위험이 높았다. 따라서 이번 데이터는 BRCA 돌연변이가 있을 때 최적의 병기를 파악하는 것이 중요하다"고 말했다.