[ACC 2022] APOLLO 임상1상, Lp(a) 높고 심혈관질환 없는 성인 대상
최대 150일 동안 용량 의존적으로 Lp(a) 농도 46~98% 감소
[메디칼업저버 박선혜 기자] 심혈관질환 발생과 연관된 유전적 위험요인인 지질단백질(a)(Lp(a))을 표적한 영국 사일런스 테라퓨틱스의 치료 후보물질 'SLN360'이 성공적 출발을 알렸다.
2~4일 미국 워싱턴에서 온·오프라인으로 열린 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2022)에서는 SLN360의 APOLLO 임상1상 결과가 베일을 벗었다.
최종 결과에 따르면, Lp(a) 농도가 높고 심혈관질환이 없는 성인의 Lp(a)는 SLN360 용량 의존적으로 최대 98%까지 감소했고 임상적으로 중요한 안전성 문제는 나타나지 않았다. 연구 결과는 발표와 동시에 JAMA 4월 3일자 온라인판에 실렸다.
규제당국 승인받은 Lp(a) 강하제 無
Lp(a)는 아포지단백(Apo(a))에 공유결합된 저밀도지단백(LDL) 입자로 구성됐다. 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)의 독립적 위험요인이자 잔여 심혈관질환 위험을 낮추기 위한 치료 목표로 학계의 주목을 받고 있다.
Lp(a)는 출생 시 결정되며 식이요법 또는 운동으로 조절할 수 없고 변동 폭이 작아 일정 수준으로 유지된다. 유럽 가이드라인에서는 Lp(a)를 평생 최소 1회 측정하도록 권고한다.
그러나 LDL-콜레스테롤 강하를 통해 심혈관질환 위험을 낮추는 치료제가 개발된 것과 달리, Lp(a) 감소 효과를 입증해 규제당국의 승인을 받은 치료제는 없다.
SLN360은 Apo(a)의 간 생성을 감소시키기 위해 개발된 짧은 간섭 RNA(siRNA) 치료제다. 간세포의 LPA 유전자로부터 전사된 mRNA를 표적하고 침묵(silence)시키기 위해 체내 자연적인 RNA 간섭 과정을 활용해 Lp(a) 생성을 줄인다.
전 세계 인구의 5명 중 1명은 Lp(a) 농도가 높은 것으로 추정되면서 siRNA 치료제는 이들의 심혈관질환를 조기 예방할 수 있는 전략으로 평가된다.
이에 따라 SLN360의 안전성 및 내약성과 Lp(a) 변화를 확인하고자 단일용량상승시험으로 디자인된 APOLLO 임상1상이 진행됐다.
모든 용량에서 치료 관련 심각한 이상반응 없어
2020년 11월 18일~2021년 7월 21일 미국, 영국, 호주 등의 5개 의료기관에서 선별 당시 Lp(a) 농도가 150nmol/L 이상이고 임상적으로 명백한 심혈관질환이 없는 18세 이상의 성인 32명이 모집됐다.
전체 참가자는 위약군(8명), SLN360 단일 투여용량에 따라 30mg군(6명), 100mg군(6명), 300mg군(6명), 600mg군(6명)에 무작위 배정됐다. 평균 나이는 50세였고 17명이 여성(53%)이었다.
등록 당시 Lp(a) 농도는 △위약군 238nmol/L △SLN360 30mg군 171nmol/L △100mg군 217nmol/L △300mg군 285nmol/L △600mg군 231nmol/L였다.
마지막 추적관찰은 2021년 12월 29일까지 이뤄졌고 모든 참가자가 연구를 마쳤다. 전체 참가자는 첫 피하주사 후 24시간 동안 면밀히 관찰한 뒤 5개월 동안 주기적 평가를 받았다.
최대 150일 동안 추적관찰 결과, 등록 당시 대비 최대 Lp(a) 감소율은 △위약군 10% △SLN360 30mg군 46% △100mg군 86% △300mg군 96% △600mg군 98%로 조사됐다. Lp(a) 강하 효과는 용량 의존적으로 나타났고 투약 후 최소 150일간 지속됐다.
이와 함께 치료 기간에 최대 용량인 600mg군의 LDL-콜레스테롤은 최대 26%, 총 콜레스테롤은 18% 줄었다.
심각한 이상반응은 30mg군 1명에게서 보고됐으나 치료와 관련되지 않은 것으로 평가됐다. 보고된 이상반응은 코로나19(COVID-19, SARS-CoV-2) 백신 접종 후 두통으로 입원, 담낭염 합병증 등 2건이었다. 낮은 등급의 이상반응인 주사부위 반응이 가장 두드러지게 보고됐으며 주로 고용량 투여 시 나타났다.
연구 결과를 발표한 미국 클리블랜드 클리닉 Steven E. Nissen 박사는 "예상보다 큰 효과와 지속 시간에 놀랐다. 이번 결과는 치료제 개발을 위한 추가 연구가 필요하다는 것을 시사한다"며 "역사적으로 높은 Lp(a)는 치료할 수 없는 장애로 여겨졌지만 mRNA 표적 치료제가 이를 크게 낮출 수 있음을 보여줬다. 이러한 효과가 ASCVD에 영향을 미칠 수 있는지 또는 대동맥 협착 진행을 예방할 수 있는지는 확인되지 않았으나 긍정적일 것으로 예상한다"고 강조했다.