[메디칼업저버 양영구 기자] PD-1 억제제와 VEGFR-2 억제제를 조합한 식도편평세포암 2차 치료제가 등장할지 관심이 집중된다.

진행성 식도편평세포암 1차 요법은 현재 플루오로피리미딘 계열과 백금기반 화학요법 병용으로 제한된 상태다.

그러나 1차 치료 후 예후는 좋지 않은 상황이다.

최근 옵디보는 1차 치료를 지속할 수 없거나 이후 재발 또는 진행된 수술 불가능한 환자에 사용할 수 있도록 허가를 받았고, 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)의 도전도 이어지는 상황이다.

이런 가운데 최근 LANCET Gastroenterology&Hepatology에 진행성 식도편평세포암 2차 치료제로 캄렐리주맙과 지오트립(아파티닙) 병용요법을 평가한 임상2상 결과가 실렸다.

중국 정저우대학 Xiangrui Meng 교수 연구팀은 켐켈리주맙이 식도편평세포암에서 중간 정도 효능을 보인 만큼 지오트립과 병용 시 시너지 효과가 있을 것으로 예상, 2차 치료제로서 병용요법을 평가했다.

연구에는 1차 치료 후 진행됐거나 1차 치료에 내성이 생긴 절제 불가능한 국소 진행성, 국소 재발성, 전이성 식도편평세포암종 환자 52명이 등록됐다. 이들은 ECOG 수행상태가 0 또는 1이었다.

연구팀은 환자가 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 이상반응이 발생할 때까지 28일 주기로 2주마다 켐렐리주맙 200mg을 정맥주사하고 지오트립 250mg을 1일 1회 경구투여했다. 1차 목표점은 객관적반응률(ORR)로 설정했다.

7.5개월(중앙값) 추적관찰 결과, 34.6%(n=18/52) 환자는 객관적반응(OR)을 보였다(95% CI 22.0-49.1). 특히 8%(n=4) 환자에서 완전반응(CR)을 확인했고, 27%(n=14)에서는 부분반응(PR)이 나타났다.

또 무진행생존기간(PFS)은 3개월 84.5%, 6개월 55.3%로 집계됐고, 전체생존율(OS)은 6개월 75.8%, 9개월 62.9%, 12개월 56.3%였다.

3등급 이하 이상반응은 44%(n=23/52) 환자에게서 발생했다.

가장 흔한 치료 관련 3등급 이하 이상반응은 아스파테이트아미노전이효소 증가와 감마글루타밀전이효소 증가가 각각 19%였고, 알라닌 아미노전이효소 증가 10% 등이었다. 치료와 관련된 사망은 발생하지 않았다.

연구팀은 "지오트립과 병용한 캄렐리주맙은 유망한 항암 활성과 관리 가능한 독성을 보여줬다"며 "이 병용요법은 진행성 식도편평세포암 환자에게 2차 치료 옵션이 될 수 있을 것"이라고 말했다.

이런 가운데 키트루다의 식도편평세포암 1차 치료제 도전이 이어지고 있다.

KEYNOTE-181 연구를 통해 2차 치료제로서의 가능성을 확인한 후 KEYNOTE-590 연구로 1차 치료제로서의 기회까지 엿본 것이다.

일본 국립암연구센터 Takashi Kojima 박사 연구팀이 진행한 KEYNOTE-181 임상3상에서 키트루다는 1차 치료에 실패한 환자의 OS를 통계적으로 유의하게 개선했다.

이 연구에는 1차 치료 후 진행된 진행성, 전이성 식도편평세포암 또는 식도선암 환자 628명이 포함됐다. 이들은 키트루다 200mg과 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸 중 하나의 화학요법에 1:1 무작위배정됐다.

마지막 환자 무작위 배정 후 16개월 뒤 수행된 최종 분석에서 PD-L1 결합양성점수(CPS) 10 이상인 환자의 경우, 키트루다 투여군의 OS는 9.3개월로 화학요법군 6.7개월 보다 우수했다(HR 0.69; 95% CI 0.52-0.93; P=0.074).

연구팀이 추정한 12개월 OS 비율은 키트루다군 43%, 화학요법군 20%였다. OS 중앙값은 식도편평세포암 환자에서 8.2개월, 화학요법군에서 7.1개월로 나타났다(HR 0.78; 95% CI 0.63-0.96; P=0.0095).

3~5등급 치료 관련 이상반응은 키트루다 투여군에서 18.2%, 화학요법군 40.9%를 보였다.

연구팀은 "키트루다는 PD-L1 CPS 10 이상인 진행성 식도암 환자에 대한 2차 요법으로 화학요법에 비해 OS를 연장했고, 치료관련 부작용은 더 적었다"고 말했다.

이를 바탕으로 키트루다는 1차 치료제로서의 성공 가능성도 확인했다.

삼성서울병원 선종무 교수 연구팀이 진행한 KEYNOTE-590 임상3상은 진행성 식도암 1차 치료를 위한 키트루다+화학요법과 화학요법 단독치료를 비교한 연구다.

연구에는 이전에 치료받지 않았거나 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 수술 불가능한 국소 진행성, 전이성 식도암 또는 위식도접합부암 환자 749명이 모집됐다.

이들은 최대 35주기 동안 3주 마다 키트루다 200mg 정맥주사+화학요법 치료군과 위약+화학요법 치료군에 1:1 무작위 배정됐다.

1차 목표점은 OS와 PFS로 설정했다.

22.6개월 추적관찰 결과, 키트루다 투여군의 OS는 13.9개월로, 화학요법 단독군 8.8개월 보다 우수했다(HR 0.57; 95% CI 0.43-0.75; P<0.0001).

구체적으로 보면 식도편평세포암 환자에게서 키트루다 투여군의 OS는 12.6개월이었던 반면, 화학요법 단독군은 9.8개월에 불과했다.(HR 0.72; 95% CI 0.60-0.88; P=0.0006).

PD-L1 CPS 10 이상 환자에서는 키트루다 투여군의 OS가 13.5개월로 화학요법 단독군(9.4개월) 보다 개선된 효과를 보였다.(HR 0.62; 95% CI 0.49-0.78; P<0.0001).

아울러 식도편평세포암 환자를 대상으로 키트루다를 투여했을 때 PFS는 6.3개월로, 화학요법 단독군(5.8개월) 보다 우수했다.(HR 0.65; 95% CI 0.54-0.78; P<0.0001). 

PD-L1 CPS 10 이상 환자군에서는 각각 7.5개월, 5.5개월을 보였다(HR 0.51; 955 CI 0.41-0.65; P<0.0001).

3등급 이상 치료관련 이상반응은 키트루다군 72%, 위약군 68%에서 발생했다.

연구팀은 "키트루다+화학요법은 위약에 비해 이전에 치료받은 적 없는 진행성 식도편평세포암 및 PD-L1 CPS 10 이상 환자의 OS를 개선하고 PFS를 개선했다"고 평가했다.