[메디칼업저버 박선재 기자] 애브비의 인터루킨-23(IL-23) 억제제 스카이리치(성분명 리산키주맙)가 천식 임상시험에서는 좌절을, 크론병 임상시험에서는 호성적을 거두는 등 희비가 엇갈리고 있다. 

스카이리치는 면역 매개 염증성 질환에서 염증 유발과 연관된 IL-23을 억제하는 생물학적 제제로, IL-23의 하위 단위인 p19에 선택적으로 결합해 IL-23이 수용체에 결합하는 것을 차단한다.

이런 기전으로 보다 우호적인 안전성 프로파일을 보이는 것으로 확인된다. 스카이리치는 초기 2회 투여 이후 12주 간격으로 투여하는 장점을 갖고 있다.

크론병에서 청신호 

천식 치료제 도전에는 실패했지만 크론병 치료에는 효과를 보이는 등 청신호를 보였다.

중등도~중증 크론병 환자를 대상으로 한 FORTIFY 임상3상에서 임상적 관해와 내시경적 반응률에서 통계적으로 유의미한 결과값을 보였다.

이번 연구는 10월 22일~27일 라스베가스에서 열린 미국소화기학회(ACG 2021) 연례학술대회에서 발표됐다. 

미국 아이칸대학 Marla Dubinsky 교수 연구팀은 ADVANCE와 MOTIVATE 연구에 참여했던 환자 중 스카이리치에 반응이 있었던 환자 462명을 대상으로 연구를 진행했다. 

연구팀은 스카이리치를 ▲360mg군 ▲180mg군 ▲대조군으로 1:1:1 무작위 배치해 1년 동안 8주마다 피하로 투여했다.

연구의 공동 목표점은 52주차 크론병활동지수(CDAI)와 내시경적 반응이었다. 

참가자의 평균 나이는 37~39세였고, 50%가량은 여성이었다. 또 약 4분의 3은 이전에 생물학적 제제인 스텔라라(우스테키누맙)를 투여받고 실패한 경험이 있었다. 

고용량군에서 CDAI 임상적 관해 55.4% 

연구 결과 52주차에서 12주 동안 CDAI 임상적 관해를 보인 환자는 스카이리치 360mg군은 55.4%, 180mg군 52.2%, 대조군 각각 40.9%였다. 

52주차에서 배변 빈도/복부 통증 점수를 기반으로 한 임상적 관해는 스카이리치 360mg군이 대조군보다 유의미한 향상을 보였다(51.8% vs 39.6%, P=0.004). 

내시경적 반응률은 거의 두배 차이가 확인됐는데, 360mg군 46.5%, 180mg 47,1%, 대조군은 22%였다.

스카이리치 유지요법은 전반적으로 안전하고 내약성이 좋았다. 

부작용 발생률은 360mg군에서 100인년(person-years)당 269명, 180mg군 100인년당 284명, 대조군 100인년당 340명이었다. 

심각한 부작용은 각각 100인년당 21명, 20명, 19명이었다. 중증 부작용은 100인년당 각각 16명, 9명, 21명이었다. 또 심각한 감염은 360mg군 10명, 180mg군 5명, 대조군 8명이었다. 
 

애브비는 IL-23이 2형 및 17형 사이토카인에 의해 매개되는 기도 염증과 관련이 있다는 점에서 착안해 스카이리치가 천식 치료에 도움이 되는지 알아보기 위해 임상시험을 진행했다.

연구 결과 스카이리치는 위약보다 천식을 더 악화시켰다.     

이 연구는 임상2a상, 다기관, 무작위, 이중맹검, 대조군, 24주 병행설계 연구로 스카이리치의 안전성, 유효성, 항 IL-23p19 단일클론항체를 평가하기 위한 연구다. 

영국 레스터대학 Christopher E. Brightling 교수 연구팀은 환자들을 ▲스카이리치 90mg(n=105) ▲대조군(n=109)으로 배치해 4주마다 한번씩 피하 투여했다. 

1차 목표점은 천식이 악화되기까지의 시간이었다.

천식 악화는 연속 2일 이상 기준점에서 나빠지는 것으로 정의했고, 아침 최대호기량 30% 감소 또는 24시간 동안 천식 약물의 흡입 횟수가 기준점에서 최소 50% 증가한 것을 악화로 판단하기로 결정했다. 

중증 천식 악화는 천식 조절과 관련된 증상에 대한 설문지(ACQ-5)의 0.75점 이상 증가로 정의했다. ACQ-5 범위는 0~6점까지이며 점수가 높을수록 천식 조절이 안 되는 것으로 판단했다. 

2차 목표점은 천식 악화 연간 비율, 중증 악화 연간 비율, ACQ-5 점수, 1초 동안의 강제호기량이었다. 탐색적 목표점은 가래 세포 분석과 유전자 발현 분석, 안전성 측정이었다. 

연구 결과 스카이리치군은 대조군보다 천식이 악화된다는 결과를 얻었다. 

천식 악화가 나타나는 시간이 스카이리치군 40일(중앙값), 대조군 86일이었다(HR, 1.46; 95% CI, 1.05~ 2.04; P=0.03). 연간 천식 악화율은 대조군 대비 스카이리치군이 1.49배였고(95% CI, 1.12 to 1.99), 중증악화율은 1.3배였다(95% CI, 0.75~1.70). 

탐색적 분석 결과 NK 세포(natural killer cells) 및 세포독성 T세포(cytotoxic T cells)의 활성화와 Th1 및 Th17 전사 인자(type 1 helper T and type 17 helper T transcription factors)의 활성화에 관여하는 유전자를 하향조절하는 것으로 나타났다. 스카이리치 치료와 관련된 안전성 문제는 없었다.

연구팀은 "이번 연구 결과 모든 목표점에서 혜택을 보이지 못했을 뿐만 아니라 스카이리치군이 대조군보다 더 일찍 빈번하게 천식이 악화됐다"며 "스카이리치로 치료받은 환자의 기도 샘플에서 핵심 분자의 유전자 발현이 감소되는 것으로 나타났다"고 말했다.

또 "스카이리치군을 추적 관찰했을 때 천식 악화가 증가하는 것은 항균면역의 억제와 관련 있는 것으로 보인다"며 "스카이리치는 천식 생물학적 제제 표적인 2형/호산구성 염증이나 T2 분자 유전자 발현에 영향을 미치지 않는 것 같다"고 덧붙였다.