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뇌졸중 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2018.10.19  09:30:22
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좌장 권순억
울산의대 교수
서울아산병원 신경과

최근 '뇌졸중 치료의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 울산의대 권순억 교수가 맡았고 경희의대 김범준 교수, 한림의대 임재성 교수, Kaohsiung Medical University Yuan-Han Yang 교수가 차례로 강연했고 이화의대 김용재 교수, 명지병원 박종호 교수가 패널로 참석했다. 본지에서는 이날의 강연을 요약·정리했다.

 

 

   
김범준
경희의대 교수
경희대병원 신경과

 허혈성 뇌졸중 환자에서 뇌소혈관질환: PICASSO 임상시험 

뇌졸중 환자에서 발생하는 뇌소혈관질환: ICH와 CMBs

뇌출혈(intracerebral haemorrhage, ICH)은 여전히 전체 뇌졸중 환자에서 무시하기 어려운 비율로 발생하고 있으며, 특히 아시아 환자들에서는 더욱 그렇다.

뇌출혈 환자들에서는 허혈성 뇌졸중 환자 대비 재발성 뇌출혈이 더 잘 발생한다. 뇌졸중 환자에서 흔하게 발생하는 또 다른 뇌소혈관 질환으로는 뇌미세출혈(cerebral microbleeds, CMBs)이 있다.

뇌미세출혈은 뇌출혈의 발생 위험을 높이는 특징이 있고, 서양인보다 아시아인에서 더 뚜렷하게 나타난다.

PICASSO (PreventIon of CArdiovascular Events in Asian Patients with ISchaemic Stroke at High Risk of Cerebral HaemOrrhage)

PICASSO 연구의 목적은 뇌출혈 발생 위험이 높은 환자들, 즉 이전에 뇌출혈 발생 경험이 있거나 두 개 이상의 뇌미세출혈이 있었던 환자들을 대상으로 주요 혈관 사건과 뇌출혈 예방에 있어 aspirin과 cilostazol의 효능 및 안전성을 비교하는 것이다.

PICASSO 연구는 아시아인에서처럼 광범위한 소혈관질환을 가진 고위험군을 대상으로 진행됐다는 점에서 다른 연구들과 차별성을 갖는다.

2009년부터 2014년까지 3개 국가(한국, 홍콩, 필리핀), 67개 기관에서 모집된 총 1,512명의 환자가 cilostazol군과 aspirin군으로 무작위 배정됐다.

1차 종결점은 효능과 안전성이었다. 효능은 주요 혈관 사건이 발생하는 데까지 걸린 시간, 안전성은 뇌출혈이 처음으로 발생하기까지 걸린 시간으로 정의했다.

2차 종결점으로는 모든 종류의 뇌졸중, 심근경색, 혈관성 사망, 허혈성 뇌졸중, 미리 정의된 혈관 사건이 처음으로 발생하기 까지 걸린 시간이었다.

1차 종결점에 대한 분석 결과 cilostazol은 aspirin 대비 주요 혈관 사건 발생에 대한 비열등성을 입증했고, 뇌출혈의 발생을 감소시키는 경향은 보였으나(HR=0.51) 통계적으로 유의하지는 않았다.

2차 분석 결과에서는 cilostazol은 aspirin 대비 뇌졸중 발생률을 유의하게 낮추는 것으로 밝혀졌다.

하위군 분석 결과, 65세 이상의 환자군과 두 개 이상의 뇌미세출혈이 있는 환자군에서 cilostazol이 뇌출혈을 예방하는 데 더욱 효과적이었다. 더불어, fazekas scale이 1점 또는 2점인 환자군에서 cilostazol을 사용했을 때 뇌졸중 발생률이 유의하게 낮았다.

 

   
임재성
한림의대 교수
한림대성심병원 신경과

 허혈성 뇌졸중 환자에서 인지 장애: PICASSO-COG 임상시험 

뇌졸중 이후의 인지장애

인지장애는 뇌졸중 이후 빈번하게 발생한다. 첫 뇌졸중 발병 이후 약 10%의 환자에서, 재발성 뇌졸중 이후에는 약 30%에서 발생한다고 알려져 있다.

다수의 뇌미세출혈 및 뇌출혈 또한 인지 기능에 영향을 주는데, 뇌출혈 이후 치매 발병률은 9~23%으로 집계된 바 있다.

중년기의 심혈관계 위험인자들과 만성 허혈성 병변 등은 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, TIA)이 있는 환자들에서 혈관성 인지장애(vascular cognitive impairment, VCI)를 일으키는 원인이다. 따라서 재발성 뇌졸중을 예방하고 잠재적 만성 허혈성 변화의 진행을 억제하는 것이 혈관성 인지장애에 대한 효과적인 예방법이다.

PICASSO-COG 연구

PICASSO-COG 연구의 목적은 다수의 뇌미세출혈 또는 뇌출혈 경험이 있는 뇌졸중 환자를 대상으로 인지장애 예방에 대한 cilostazol 또는 probucol의 효능을 살펴보는 것이다.

PICASSO 연구는 3개 국가, 67개 기관을 포함했지만, PICASSO-COG 연구는 PICASSO 연구의 하부 연구로서 한국의 59개 기관만을 포함했다.

인지기능은 MMSE와 MoCA의 한국어 버전을 사용해 측정했다. 1차 종결점은 기저 시점 이후의 MMSE 점수 변화였고 cilostazol 대비 aspirin, 그리고 probucol 대비 non-probucol의 MMSE 점수 변화를 비교했다.

MMSE 점수를 사용한 cilostazol과 aspirin의 1차 분석에서 cilostazol은 인지장애를 예방하는데 aspirin 대비 통계적으로 유의한 차이를 나타내지는 못했다.

MoCA 점수를 사용한 분석에서도 cilostazol은 aspirin 대비 인지장애를 예방하는데 유의한 차이를 보이지는 못했다.

하지만 성향점수매칭을 시행한 후 인지장애 개선에 대한 분석을 진행한 결과 경도 백질변성이 있는 경우 cilostazol이 aspirin 대비 인지 저하 예방에 더 효과적인 것으로 나타났다.

Probucol과 non-probucol의 1차 분석에서도 양 군간 유의한 차이가 없었지만 MoCA 점수를 기준으로 비교했을 때 probucol이 non-probucol 대비 인지 저하 예방에 유의한 효과를 보였다.

이러한 결과는 여러 하위군 분석에서도 나타났는데, 당뇨병이 있는 환자군, 지질 저하제를 복용하고 있는 환자군, 기저 MMSE 점수가 24점 초과인 환자군, 중증 백질 뇌병변이 없는 환자군에서 probucol이 non-probucol 대비 유의하게 우월했다.

 

   
Prof. Yuan-Han Yang
Kaohsiung
Municipal Ta-Tung Hospital
Kaohsiung Medical Univ.

 허혈성 뇌졸중 이후 혈관성 인지장애에 대한 항혈소판 요법 

뇌졸중과 혈관성 인지장애
혈관성 인지장애는 혈관성 치매부터 경도인지장애까지 혈관에서 유래되는 모든 종류의 인지장애를 일컫는데, 뇌졸중이 있는 환자에서 빈번하게 발생한다.

혈관성 치매는 특히 아밀로이드 양성이고 뇌졸중 이후 영구적인 염증이 발생한 경우에 가장 심하게 발생할 수 있으며, 뇌졸중 이전에 아밀로이드 축적에 따른 신경 퇴행이 있었는지의 여부에 크게 영향을 받는다.

혈관성 인지장애 예방을 위한 항혈소판 제제: Cilostazol

Cilostazol은 PDE3의 선택적 억제제로 항혈소판 작용, 항혈전 작용, 그리고 혈관 확장 작용기전을 가진 약제다. Cilostazol은 여러 연구를 통해 인지 기능과도 밀접한 연관이 있음이 밝혀졌다.

한 동물실험에서 cilostazol을 투여한 쥐는 투여하지 않은 쥐에 비해 뇌 혈류가 증가했고 혈관이 확장됐으며 베타 아밀로이드의 축적이 더 감소했다. Cilostazol의 용량이 증가할수록 이에 비례해 베타 아밀로이드의 감소 폭이 더 커졌다.

2017년 대만에서 알츠하이머 환자들을 대상으로 진행된 종단적 연구에서는 cilostazol을 추가적으로 복용한 군에서 그렇지 않은 군 대비 치매 발병 위험이 유의하게 낮았다.

Cilostazol이 혈관성 인지장애 개선에 미치는 영향을 알아본 전향적 사례 대조군 연구

대만의 16개 기관, 필리핀의 3개 기관, 인도네시아의 3개 기관이 참여하여 cilostazol이 인지기능 개선에 미치는 영향을 연구했다.

인지장애가 동반된 50대 이상의 뇌졸중 환자들이 연구에 포함됐고 알츠하이머로 진단 받은 경우 제외됐다. 연구군은 cilostazol 100 mg을 1일 2회 복용했고 대조군은 aspirin 또는 clopidogrel을 복용했다.

인지기능의 개선 또는 악화는 인지기능 평가 도구인 CASI, MMSE, CDR_SB의 첫 번째 측정값과 두 번째 측정값의 차로 판단했다.

연구 결과, 실험군과 대조군 사이에서 인지기능의 개선은 유의한 차이는 보이지 못했지만 CASI의 서로 다른 9개의 도메인을 비교해본 결과 cilostazol 군에서 유창성(fluency), 언어 능력(language) 및 판단력(judgement)이 유의하게 개선된 것을 확인할 수 있었으며, 백질 변성의 중증도는 인지기능 및 전반적인 건강상태와 연관 있었음을 확인할 수 있었다.

 

   
박종호
명지병원 교수
신경과
   
김용재
이화의대 교수
신경과

 Discussion 

김용재: 한국에서는 aspirin보다 clopidogrel을 많이 사용하는데, aspirin대비 cilostazol, 그리고 clopidogrel 대비 cilostazol이 인지기능의 영향에 차이가 있습니까?

YANG: 개인적인 경험으로는, cilostazol이 aspirin과 clopdiogrel 대비 인지기능 개선에 더 우한 것 같습니다.

김용재: Aspirin과 clopidogrel 사이에도 혹시 차이가 있습니까?

YANG: Aspirin은 인지기능에는 영향이 매우 적고 베타 아밀로이드 축적에도 영향을 미치지 않습니다. Aspirin이 인지기능에 영향을 준다면 그것은 aspirin이 혈관에 미치는 영향 때문이라고 여겨집니다.

임재성: 지금까지 cilostazol이 인지기능에 미치는 영향을 본 연구들을 보면 대부분 연령이 많은 환자를 대상으로 했습니다만, 제 생각에는 오히려 젊은 환자들을 대상으로 해야 할 것 같습니다.

YANG: 저는 생각이 다릅니다. 제 연구에서는 cilostazol로 가장 이득을 본 연령대가 80대였기 때문에 저는 연령대가 높은 환자들을 주요 대상으로 하라고 권하고 싶습니다.

임재성: 저는 노인들에서 나타나는 cilostazol의 효과가 베타 아밀로이드뿐 아니라 백질의 변화 때문일 것이라 생각합니다. 확언할 수는 없지만, cilostazol이 인지기능에 영향을 미치는 기전이 다양한 것 같습니다.

YANG: 제가 가진 데이터를 분석한 바로는 백질의 변화가 인지기능과 유의한 관계를 갖고 있을 것이라 여겨집니다.

박종호: PICASSO-COG 연구에서 cilostazol에 의한 인지기능의 개선이 적은 이유는 기존 연구와는 달리 백질 변성이 심한 환자들로 구성되어 있었고, 이미 진행된 경우 개선시킬 여지가 적어진 상태가 아닐까 하는 생각을 해 봅니다.

김범준: 혹시 백질 변화의 심각도에 따라 베타 아밀로이드 축적의 차이를 연구한 것이 있습니까? 

YANG: 아직 없습니다. 그리고 백질의 변화와 베타 아밀로이드의 축적은 완벽히 비례하지 않습니다. 그 이유는 백질의 변화가 베타 아밀로이드 이외에도 많은 요인에 영향 받기 때문입니다. 

김범준: YANG 교수님이 소개해 주신 연구에서 연구군에 말초동맥 폐색증(peripheral arterial occlusive disease, PAOD) 환자가 많았습니다. Cilostazol이 혈관을 확장시키는 기능이 있기 때문에 PAOD 환자의 인지기능을 개선시키는데 도움이 됐을 것이라는 생각이 듭니다.

임재성: YANG 교수님이 소개하신 연구에서 인지기능에 개선이 있었는지의 여부를 일차 시험값과 이차 시험값의 차이로 판단했습니다. 그 이유가 무엇입니까?

YANG: 이 부분에 있어 모두 동의하는 방법은 아직 없어 제가 임의로 정한 것입니다.

권순억: 만약 혈관성 인지장애 또는 뇌졸중 이후의 인지기능에 대한 임상시험을 새로 디자인하신다면 여러 가지의 인지기능 측정 도구 중 어떤 것을 사용하실 것입니까?

임재성: 미국심장학회에서 개발한 VCINP가 좋은 후보라고 생각지만 시행에 꽤 많은 시간이 걸리고 복잡하다는 단점이 있습니다.

MoCA 또한 10~20분 내로 완료할 수 있고 여러 가지 도메인 점수를 얻을 수 있다는 점에서 아주 좋은 도구라고 생각합니다.

권순억: MoCA는 피질하부에 대한 도메인을 갖고 있고 대부분의 인지장애를 가진 환자들이 피질 하부의 변화를 동반한다는 점에서 좋은 것 같습니다.

이러한 맥락에서 MoCA가 뇌 백질의 변화와도 더 높은 상관 관계를 가질 것 같다고 생각합니다.

권순억: PICASSO 연구에서 cilostazol이 aspirin 대비 뇌졸중을 예방하는데 더 우월하다는 결과가 나왔는데, 이에 대해 어떻게 생각하십니까?

YANG: 저는 개인적으로 환자들이 금액적인 부분만 감당할 수 있다면 cilostazol을 처방하는 편이고 aspirin보다 많이 사용합니다. Aspirin의 위장관계 부작용 때문에 안전성과 효능 측면에 있어서 cilostazol을 선호합니다.

어떤 항혈소판제를 처방하느냐를 결정하는 데 있어서 각 약제의 가격과 대만 보험제도의 규제가 가장 중요한 요인입니다. 

Clopidogrel이 가장 비싸고 그 다음으로 cilostazol과 aspirin 순인데 가격보다도 각 약제가 인지기능에 미치는 영향 또한 중요한 요인으로 여겨집니다.

그 이유는 뇌졸중 이후에 치매에 걸리는 환자들의 수가 증가하고 있기 때문입니다. 개인적으로는 뇌졸중 이후 치매를 예방하는 측면에서 cilostazol을 많이 권유하는 편입니다.

  정리·메디칼라이터부

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