세계보건기구(WHO)에 따르면 뇌졸중은 2016년 기준 전 세계 사망원인 2위, 단일질환으로는 사망원인 1위를 차지하고 있다. 또한 대한뇌졸중학회 역학연구회가 국민건강영양조사(2013~2014년) 자료를 분석한 결과, 국내 성인 60명 중 1명은 뇌졸중 환자며, 매년 10만 5000여 명이 뇌졸중으로 새롭게 진단받고 있다. 뇌졸중은 일단 발생하면 사망 또는 반신마비, 언어장애 등 심각한 후유증을 유발할 수 있어 다른 어떤 질환보다 적극적인 예방과 치료가 강조된다. 날씨가 추워지면 혈관이 수축되고, 좁아진 혈관으로 혈액이 흐르다가 약해진 혈관 부위가 터지거나 막히면 뇌출혈이나 뇌경색과 같은 뇌졸중을 일으켜 겨울철에 특히 조심해야 한다. 뇌졸중 예방을 위해 맹활약 중인 항혈소판제들을 살펴봤다.

①실로스타졸 & 클로피도그렐
②티클로피딘 복합제 & 디피리다몰 복합제 & 티카그렐러 

복합제 열전, 티클로피딘 복합제 vs 디피리다몰 복합제 

혈소판 응집 억제효과가 뛰어난 약물로 티클로피딘+은행엽엑스 복합제가 있다.

지난 2011년 유럽뇌졸중학회에서 아주의대 홍지만 교수팀(신경과)은 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 클로피도그렐, 티클로피딘, 티클로피딘+은행엽엑스 복합제의 혈소판 응집 억제효과를 분석한 결과 티클로피딘 복합제가 혈소판 응집 억제효과가 가장 우수한 것으로 나타났다고 발표했다. 

약물 투여 후 적절한 항혈소판 응집 효과를 나타내지 않은 환자의 비율이 클로피도그렐군에서 37.8%, 티클로피딘군에서 15.6%, 티클로피딘 복합제군에서 8.9%로 나타난 것이다. 

홍 교수는 "해당 연구결과는 티클로피딘과 은행엽엑스 복합제가 급성뇌허혈질환 환자들에게 충분한 항혈소판효과를 보이며, 심각한 부작용이 없는 잠재적인 복합치료방법이 될 수 있다는 것을 시사한다"고 말했다.

이 같은 특징을 가진 약물은 유유제약의 '유크리드'다. 10년간 연구개발을 거쳐 지난 2008년 시판허가를 획득한 국산 신약이다.

티클로피딘은 강력한 항혈소판제이지만 호중구감소증이 발생하는 단점이 있었다. 때문에 은행엽엑스를 더해 부작용을 감소시켰다. 유크리드는 작년 출시 10주년을 맞았으며 누적 6000만정 이상의 판매량을 올리고 있다.

최근 국내 뇌졸중 예방을 위한 새로운 1차 약제로 아스피린과 서방형 디피리다몰 복합제가 등장했다. 디피리다몰은 혈장 아데노신을 증가시켜 혈소판 응집을 억제하며, cAMP(cyclic AMP)를 증가시켜 혈소판 활성화를 막는 기전을 가져 아스피린 단독요법에 비해 더 강력한 혈전 억제효과를 기대할 수 있다.

실제 3개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(TIA)을 경험한 환자를 대상으로 한 ESPS-2 임상연구에서 아스피린+디피리다몰 병용요법은 아스피린 단독요법 대비 뇌졸중 재발의 상대위험도를 23% 감소시켰다.

특히 뇌졸중 재발 예방효과가 우수했고, 출혈 발생 빈도는 아스피린 단독요법과 유사한 수준이었다. 아스피린에 디피리다몰을 추가하는 전략이 유효성은 더 우월하나 부작용은 증가되지 않는 적합한 요법이라는 설명이다. 또한 ESPRIT 연구에서는 허혈성 사건 및 주요 출혈을 모두 고려했을 때, 아스피린+디피리다몰 투여군에서 아스피린 투여군 대비 20% 위험 감소 효과를 보였다.

아스피린+서방형 디피리다몰 복합제로는 초당약품 '아디녹스'와 현대약품 '디피아녹스', 고려제약 '스트록스타', 제일약품 '아피다몰' 등이 있으며 서울대병원과 세브란스병원 등 대형병원에 입성해 본격적인 처방을 예고하고 있다. 

포스트 클로피도그렐 '브릴린타' 아스피린 복합제로 날개 달까

플라빅스가 아스피린 아성에 도전했다면, 플라빅스 대항마로 데뷔한 약물은 아스트라제네카 '브릴린타(티카그렐러)'다. 브릴린타는 3세대 P2Y12수용체억제제로, 플라빅스의 CYP2C19에 의한 대사과정을 거치지 않아 CYP2C19 유전자변이에 의한 약물 내성이 없으며 약효 발현시간도 빠르다.

브릴린타의 랜드마크 연구인 PLATO 임상 결과에 따르면 브릴린타는 급성관상동맥증후군 환자에 있어 복용 1년 시점에서 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중의 상대위험도를 플라빅스 대비 16% 감소시켰다. 또한 심혈관계 사망 상대위험도를 21% 낮췄다. 

하지만 국내 허가사항에 심혈관 사건 발생률 감소를 위해 아스피린 유지용량과 함께 1년간 투여하고 1년 이후 표준요법은 아스피린 단독투여토록 돼 있어 처방을 늘리기에는 한계가 있었다.

2016년 저용량인 브릴린타60mg이 등장하면서 심근경색이 발생한 지 1년 이상 경과한 환자에 대해서도 사용이 가능해졌다.

호재가 있었음에도 실적은 기대에 못 미치는 모습이다. 2016년 90억원의 처방액을 올렸던 브릴린타는 2017년 89억원을 기록했고, 작년 3분기까지 누적 처방액은 65억원이다.

그러나 뇌졸중 예방과 사망에 아스피린과의 병용요법 임상을 진행, 반등을 꾀하고 있다. 아스트라제네카는 올해 1월 식약처로부터 브릴린타와 아스피린 병용요법에 대한 임상시험을 승인받았다.

급성 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자를 대상으로 뇌졸중과 사망 발생 예방 측면에서 브릴린타 + 아스피린 병용요법의 유효성과 안전성을 아스피린 요법과 비교하기 위한 임상 3상 시험이다. THALES 연구로 명명된 이번 임상은 글로벌에서 1만 3000여 명이 넘는 환자를 대상으로 약 2년에 걸쳐 진행된다.