간염·지방간 치료제 어디까지 왔나?
간염·지방간 치료제 어디까지 왔나?
  • 박상준 기자
  • 승인 2017.05.17 06:51
  • 댓글 0
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간염치료제들 치료 실패 환자에 집중
개발 어렵다던 지방간약도 가능성 커져

[편집자주]올해 소화기관련학회(유럽간학회 EASL ILC 2017, 미소화기주간, DDW 2017)에서 모습을 드러낸 만성 C형간염 치료제들의 특징은 좀 더 강력한 완치율을 기대할 수 있다는 점이다. 게다가 주요 이상반응 발생률도 현저하게 줄었다. 이에 따라 효과는 올리고 부작용은 낮춘 2세대 DAA라는 평가를 받기에 충분하다. 또 지방간 치료제들도 잇따라 선보였는데, 효과를 검증하는데 실패했던 과거와 달리 간내 지방을 현저하게 낮추는 것으로 나오면서 신약탄생 가능성은 더욱 커졌다.

새로운 간염 치료제 약진 2세대 DAA 눈도장
베시포비르·글레카프레비르·피브렌타스비르 주목

이번에 가장 먼저 눈에 띄는 것은 국내 제약사가 개발한 베시포비르 3상임상 결과가 공개됐다는 점이다. 해당 연구는 치료 경험이 없는 만성 B형간염 환자와 라미부딘 내성인 만성 B형간염 환자를 대상으로 무작위, 위약대조, 이중 더미방식으로 진행됐다.

총 193명이 참여했으며, 이들을 무작위로 분류해 베시포비르 디피복실 150mg 또는 테노포비르 디피복실 푸마레이트 300mg을 투여했다. 1차 종료점(주요 평가 변수)은 48주째 HBV DNA가 69IU/mL 이하로 나타나는 환자 비율을 정했으며, 아울러 이력반응, HBV DNA 감소, 간기능 검사, 골밀도, 신장 영향 변수 등의 변화를 관찰했다.

그 결과, 1차 종료점 달성률 베시포비르와 테노포비르 각각 85.33%와 88.75% 나타났다. 아울러 사전에 정의한 비열등성 기준도 충족함으로서 두 치료제간 바이러스 억제효과의 유사성을 증명했다.

아울러 Knodell necro-inflammatory score로 평가(간섬유화 없이 2점 이상)한 간조직 개선 효과는 베시포비르군에서 더 뛰어났다. 베시포비르군에서의 개선조건을 만족한 환자 비율은 77.82%였으며, 테노포비르는 36.36%로 통계적인 차이가 나타났다(P=0.0482).

이번 연구에서 유전자 내성 환자 또는 베이스라인에서 혈청 크레아티닌이 0.5mg/dL 초과된 환자는 발생하지 않았다. 또한 골독성을 위한 BMD 검사를 진행한 결과 골밀도 감소율이 테노포비르보다 더 적었다(-0.02±0.44 vs. -0.10±0.86, P=0.0248).

연구를 발표한 연세의대 안상훈 교수(소화기내과)는 "3상 연구를 통해 살펴본 베시포비르의 효과와 안전성은 테노포비르와 유사했으며, 특히 일부 간조직 검사와 골소실률에서는 테노포비르보다 더 우수한 것으로 나왔다"고 평가하면서 "확장 연구(오픈라벨)를 통해 장기간 투여시 효과와 안전성도 평가할 예정"이라고 말했다.

EXPEDITION-1 : 간경변증 동반 GT 1~6형 HCV 환자 SVR12 100%

만성 C형간염 치료 분야에서는 글레카프레비르/피브렌타스비르(GLE/PIB) 복합제의 성과가 대거 발표됐다.

이 중 EXPEDITION-1는 새롭게 GLE/PIB 복합제를 평가한 대표적 연구로 전 세계 환자를 대상으로 오픈 라벨(open label)과 싱글암(single-arm)방식으로 진행한 3상 연구이다.

대상성 간경변증을 동반한 유전자 1, 2, 4, 5, 6형 HCV 환자 146명이 참여했으며, 이들에게 GLE/PIB를 12주간 치료한 후 12주 후 지속적 바이러스 반응률(SVR12, HCV RNA < 15 IU/mL)을 평가했다.

그 결과, 전체 환자의 SVR12은 99%(145/146명)로 거의 모든 환자가 완치를 경험했다. 유전자 1, 2, 4, 5, 6형 별로 나눠도 각각 99%, 100%, 100%, 100%, 100%로 큰 차이가 없었다(그림 1).

HCV 환자 SVR12 95%

높은 치료 효과에도 불구하고 치료에 실패한 1명의 환자는 새로운 NS5A 내성 유전자인 Q30R과 H58D를 보유한 유전자 1a형 HCV 환자로 판명됐다.

모든 이상반응 발생률은 69%였으며, 이중 중증 이상반응 발생률은 11%였다. 주로 나타난 증상은 피로, 두통, 가려움증이었으며, 간암으로 진행된 사례도 2건이나 있었다. 1명의 사망이 발생했는데 약물과 관련이 없었고, 혈우병 환자의 뇌출혈로 인한 것으로 밝혀졌다.

ENDURANCE-3 : 초치료 환자 GT 2형 HCV 환자 SVR12 95%

ENDURANCE-3 연구는 치료 경험이 없는 유전자 3형 HCV 환자 505명을 대상으로 GLE/PIB 또는 다클라타스비르와 소포스부비르(DCV+SOF) 복합제를 투여하고, 비열등성을 본 3상 연구이다. 특히 이 연구에서는 GLE/PIB 8주 치료군과 12주 치료군을 포함시켰다는 점이 특징이다.

연구 결과, GLE/PIB 8주와 12주 치료군의 모두 SVR12는 95%로 나타났다. 비교대상인 DCV+SOF 복합제 치료군에서는 97%였다. 연구 평가에 따라 GLE/PIB 12주 치료군과 DCV+SOF 복합제 치료군은 비열등성을 충족했다.

5%의 치료 실패원인을 분석하면 GLE/PIB 치료군에서 바이러스 돌파현상과 재발률이 주를 차지했으며 특히 치료 기간이 짧은 경우 재발이 더 많았다(8주 3%, vs 12주 1%). 모든 이상반응, DAA 연관성이 있는 이상반응, 중증 이상반응 발생률 모두 세 군이 유사했으며, 주요 발생하는 증상도 두통, 피로, 구역 등으로 같았다.

MAGELLAN-2 : 이식환자 GT 1~6형 HCV 환자 SVR12 99%

MAGELLAN-2 연구는 간 또는 신장 이식을 한 유전자 1~6형 HCV 환자 100명을 대상으로 GLE/PIB 효과를 평가한 3상 연구이다. 치료 기간은 12주이며, 오픈라벨, 싱글 암으로 진행했다.

연구 결과, SVR12는 모든 환자를 대상으로 한 ITT 분석에서 98%였으며, 바이러스학적 치료실패 외 다른 이유로 SVR에 도달하지 못한 환자를 제외한 수정된 치료의도분석인 mITT에서는 99%를 기록했다. 연구를 진행하는 동안 사망 례는 발생하지 않았으며, 한 명의 환자에서 이식 거부반응이 일어났다.

DAA제제 실패 환자들에도 희망 제시

한편 현재 만성 C형 치료에서 가장 큰 고민은 DAA 제제를 썼지만 치료에 실패한 환자를 구제하는 일이다. 현재로서는 마땅한 치료제가 없다. 때문에 많은 제약사가 치료 실패한 환자를 대상으로 한 연구가 진행되고 있다.

MAGELLAN-1 : 치료 실패 GT 4형 HCV 환자 89%

MAGELLAN-1 연구는 이전에 DAA 제제 치료에 실패한 유전자 1 또는 4형 HCV 환자 91명을 대상으로 12주 또는 16주 GLE/PIB 치료 후 SVR12를 평가한 2상임상이다. 

이 결과에서 GLE/PIB 8주 치료군에서 SVR12는 89%, 16주 치료군에서는 91%를 보여주면서 실패 환자에서도 완치 가능성을 확인했다.

이전 사용 약제 계열에 따라 나눴을 때는 PI 제제를 사용했던 경우는 두 치료군 모두 SVR12 100%를 기록했고, NS5A만 사용했던 환자의 경우는 12주 치료군에서 88%, 16주 치료군에서 94%를 나타냈다. 또 PI제제와 NS5A를 모두 사용했던 환자군은 각각 79%와 81%의 치료율을 기록했다.

또한 베이스라인에서 RAS(또는 RAV) 내성 돌연변이 유전자 보유 유무에 따라서도 차이를 보였는데, 돌연변이 유전자가 없거나, NS3 만 있는 경우  GLE/PIB 치료 기간에 상관없이 100%를 보인 반면, NS5A 만 나타났을 경우 8주 치료군에서는 83%, 16주 치료군에서는 96%의 SVR12를 보였다.

C-SURGE : 치료 실패 GT 1형 HCV 환자  SVR12 98%

C-SURGE 연구 또한 이전 DAA 치료에 실패해 재발된 유전자 1형 HCV 환자를 대상으로 그라조프레비르/루자스비르/유프리포스부비르(GZR/RZR/UPR)의 효과를 평가한 연구다. 모두 94명이 참여했다.

C-SURGE의 주요 결과

베이스라인에서 대상성 간경변증 환자 비율은 43%였다. 또한 NS5A 내성 환자 비율은 84%, NS3 내성은 65%, 두 내성 유전자를 보유한 환자는 55%로 집계됐다.

연구 결과, GZR/RZR/UPR를 리바비린과 함께 16주간 치료한 경우 SVR12가 98%로 완치 가능성을 보였다. 또 리바비린을 사용하지 않는 대신 GZR/RZR/UPR를 24주간 치료한 경우에는 100%를 달성할 수 있었다.

POLARIS-1, 4 : 치료 경험 환자 GT 1~6형 HCV 환자 SVR12 97~100%

POLARIS-1와 4 연구 또한 DAA 치료 경험이 있는 환자에게 소포스부비르/벨파티스비르/복실라프레비르르(SOF/VEL/VOX) 복합제를 투여하고 베이스라인 내성 유전자에 따라 반응률을 본 연구이다. POLARIS-1은 위약대조이며, 4는 소포스부비르/벨파타스비르(SOF/VEL)와 비교했다.

SVR12는 내성이 없는 경우, 모든 내성 유전자가 있는 경우, NS3 유전자만 있는 경우, NS5A 유전자만 있는 경우, NS3+NS5A가 있는 경우로 나눠 분석했다.

그 결과 유전자 1형 HCV 환자에서의 각각 SVR12는 98%, 99%, 100%, 100%, 97%였으며, 유전자 2형에서는 모두 100%를 기록했다. 또한 유전자 3~6형에서 보유한 내성유전자에 따라 일부 수치적 차이를 보였지만 94~100%를 달성했다.

한양의대 전대원 교수는 "DAA에 대한 치료 실패 환자에 대한 대안이 없기 때문에 많은 치료제 개발이 여기에 맞춰져 있다"면서 "지금까지 내용을 보면 치료실패 환자에 대한 다양한 옵션을 기대해 볼 수 있다"고 말했다.

실패만 거듭하던 지방간 치료제 탄생 눈앞
간내 지방 비율 위약대비 현저하게 줄여

FGF21, 19 등 타깃 후보약 눈도장

이번에 공개된 지방간 치료제 중에서 단연 눈에 띄는 연구는 페길화된 FGF21 아날로그로 개발 중인 BMS-986036(후보물질 코드네임)이다. 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약통제로 진행된 2상임상이다.

74명의 환자들은 1년 이내 생검을 통해 확인된 F1~3인 비알콜성 지방간염(NASH)으로, 체질량지수는 25kg/m2 이상이었다. 영상장비(MRI-PDFF)로 확인한 간내지방 비율은 10% 이상이었다.

이들에게 무작위로 BMS-986036 10mg (피하주사, 하루 한번), 20mg(피하주사, 매주 1회), 위약을 투여하고 베이스라인대비 16주째 간지방 비율의 변화를 관찰했다. 그 결과, 두 유효 치료군에서 위약 대비 유의한 차이가 관찰됐다.

BMS-986036 주요 2상연구

10mg 치료군에서 간내 지방은 베이스라인대비 6.8% 감소했고, 20mg 치료군에서는 5.2% 감소로, 위약인 1.3% 감소와는 상당한 차이를 보였다. 또한 30% 이상의 상대적 감소를 보인 비율도 유효군에서는 용량에 따라 각각 57%와 52%로 나타난 반면 위약은 25%에 불과했다.

이 연구에서 두 우효치료군에서 아디포넥틴이 위약 대비 유의하게 상승했으며(+15.3% vs +15.9% vs -2.3%, 각각; 모두 l P<0.01), 중성지방 개선효과도 관찰됐다.

NGM282 : FGF19 타깃 물질

NASH 치료제로 개발 중인 또 다른 치료제인 NGM282의 2상임상 결과도 이번에 공개됐다.
NGM282는 앞서 소개된 BMS-986036와 달리 FGF19를 타깃으로 하는 치료제다.

모두 82명이 참여했으며, 이들은 1년 이내 생검을 통해 확인된 F1~3인 비알콜성 지방간염(NASH)으로, 체질량지수는 25 이상이었다. 영상장비(MRI-PDFF)로 확인한 간내지방비율은 8% 이상이었다. 또한 비정상 간수치(ALT) 동반 환자였다(남성 30IU/L 이상, 여성 19IU/L이상).

12주 치료 후 간내 지방이 5% 이상 감소한 비율을 조사한 결과 NGM282 3mg(피하 1일 1회) 치료에서는 74%였으며, 6mg(피하 1일 1회) 치료군에서는 85%를 충족했다. 위약군은 7%에 불과했다.

간 기능 수치 정상화 달성 비율도 NGM282 3mg 치료군에서는 26%였으며, 6mg 치료군에서는 42%가 달성한 반면 위약군은 0%였다. 결과적으로 유효약으로 치료한 환자의 36%가 간기능이 정상으로 회복됐다.



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