믿었던 DAA 제제들 간암 증가 우려 "논란 확산"
믿었던 DAA 제제들 간암 증가 우려 "논란 확산"
  • 박상준 기자
  • 승인 2017.04.21 15:24
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인터페론과 비교 연구 EASL 2017서 대거 발표돼
 

직접작용항바이러스(DAA) 제제로 치료를 받은 환자들에서 인터페론 요법 대비 치료 후 간암 위험이 더 높다는 연구 결과가 유럽간학회(EASL 2017)에서 대거 나와 주목된다.

EASL 2017은 SVR(지속적바이러스반응률) 달성과 합병증 및 간암 발생에 대한 세션(Parallel session: HCV: post SVR management and complications)을 20일 발표했는데 DAA 제제의 간암 위험성에 대한 화제로 확산조짐을 보이고 있다.

이번 발표 배경에는 바르셀로나 크리닉 간암 그룹(Barcelona Clinic Liver Cancer Group)이 연구원이 몇몇 연구를 통해 DAA 제제 치료 후에도 HCV(만성 C형간염) 및 HCC(간세포암) 환자들의 간암 위험을 낮추지 못한다고 발표하면서 촉발됐다. 급기야 발표내용을 보면, DAA 제제가 간암을 높이는 것을 놓고 대한 찬반으로 갈리는 모양새다.

찬성 : DAA 제제로 SVR 달성 인터페론 대비 간암 발생률 높아

스페인 Hospital Clinic Barcelona의 Maria Reig와 Marino 박사는 20일 세션 연자로 나와 지금까지 연구한 내용을 쏟아내며 연관성을 강조했다.

해당 발표한 연구는 HCV 환자 및 이전 DAA 제제를 사용해 간암 치료를 받았던 간암 환자들을 대상으로 한 것이다. 연구진에 따르면, DAA 제제 치료 후 평균 12.4개월 추적 관찰한 결과, 간암 재발률은 31.2%였으며, 재발로 인해 간암 치료를 받았던 환자 중 30%에서 다시 암이 진행됐다.

자세한 연구는 오는 5월  Seminars in Liver Disease에 발표될 예정이다.

Maria Reig 박사는 "이 연구는 DAA 제제가 예기치 못한 간암 재발을 보일 수 있다는 이전의 연구 결과를 뒷받침한다"며 "이러한 연관성은 공격적인 재발 패턴과 더 빠른 종양 진행을 유발할 수 있다"고 경고했다. 이어 그는 "이번 데이터는 간암 재발과 DAA간의 연관성을 밝힌 것으로 추가 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

이어 프랑스 Henri Mondor University Hospital의  Etienne Audureau 박사는 한 발 더 나아가 간암 예후를 알 수 있는 도구를 통해 간암 위험이 높은 환자를 확인하는 것이 필수적이라고 강조했다.

특히 박사 팀은 프랑스 다기관 전향적 연구인 ANRS CO12 CirVir cohort 자료를 토대로 "대상성 간경변 동반 HCV가 주원인인 중증 손상이 있는 환자나 SVR 도달에 실패한 환자는 간암 위험에 노출돼 있다면서 간암 위험 요소는 SVR 상태에 따라 다르게 나타날 수 있다"고 말했다.

따라서 그는 대상성 간경변 환자는 간기능이 떨어지기 전에 HCV 바이러스를 없애야하며, SVR 달성 환자 또한 50세 이후부터 간암 모니터링을 해야한다고 권고했다.

 

이어 프랑스 University of Strasbourg의 Thomas Baumert 박사는 HCV 감염이 완치 된 후에도 지속되는 후성 유전자와 전사적 유전자 변화를 관찰한 결과를 발표하면서 "DDA 제제에 의해 유전자 일부만 역전되고 HCV 치료 이후 에도 지속된다는 사실이 확인됐다. 이에 따라 HCV 감염이 완치 이후에도 간암의 원인이 될 수 있다"고 해석했다.

반대 : 근거로 제시된 연구보면 한계가 많아 연관성 있다고 해석은 무리

하지만 이어진 발표에서 시드니 Kirby Institute의 Gregory Dore 박사와 Reem Waziry 박사는 체계적 고찰, 메타분석, 메타 회귀분석 연구를 근거로, 인터페론 치료 대비 DAA 제제가 간암 발생과 재발을 높인다는 근거는 없다고 반박했다.

연구팀은 간암 발생에 대한 연구 26건과 재발에 대한 연구 15건 등 총 41건의 연구를 토대로 분석 한 결과를 제시하면서 "간암 발생의 경우 DAA 연구는 인터페론 연구 대비 평균 추적 기간이 짧았고, 평균 연령 또한 높았다. 또한 추적 기간이 길고 연령이 짧을수록 발생률이 낮았다"며 한계점을 지적했다.

또 간암 재발을 평가한 연구 또한 DAA 제제 연구가 인터페론 연구 대비 평균 추적 기간이 더 짧았다고 덧붙였다. 이어 메타 회귀분석에서는 "(추적 관찰)기간과 연령를 조정한 이후 간암 발생 및 재발에서 차이점을 발견하지 못했다"고 강조했다.

따라서 이런 결과를 토대로 박사팀은 ""최근 연구들은 DAA 제제와 간암 위험에 대한 모순된 증거를 보여주고 있다"며 "메타 및 회귀 분석을 보면 DAA 치료 후 관찰된 간암의 높은 발병률은 DAA 치료 요법보다는 추적 관찰 기간이 짧고 참가자 연령이 높은 것으로 설명이 가능하다"고 말했다.

영국 Glasgow Caledonian University의 Hamish Innes 박사는 스크틀랜드 연구를 통해 SVR 달성 이후 간암 발생은 DAA 제제와 관련이 없었지만 베이스라인 위험 요인과는 연관성이 있었다고 또다른 분석결과를 발표했다.

그는 "다변량 보정(multivariate adjustment) 후 인터페론 프리 요법과 인터페론 포함 요법간 간암 발생 위험은 유사했고, DAA 제제 포함 요법과 DAA 프리 요법간 치료에서도 간암 위험은 차이가 없었다"면서 "이점은 치료법 자체보다는 간세포암의 위험을 결정하는 것이 기저 위험 요소라는 점을 말해준다"고 부연했다.

일본의 연구진도 힘을 보탰다.

일본 지바현 세계 보건 의료 센터(National Center for Global Health and Medicine) 소속 코노 다이 병원(Kohnodai Hospital) Masnaki Korenaga 박사는 간암이 없는 환자 누구나 SVR 달성 후 예상치 못한 간암이 발생할 수 있다는 점을 보여준 것이다.

해당 연구는 일본에서 유전자 1형 환자를 대상으로 DAA 제제(레디파스프레비르+소포스부비르)와 인터페론 포함요법(페그인터페론+리바비린+시메프레비르)을 비교한 연구인데, SVR 달성 후 간암 발생률 감소효과는 두 치료군이 유사했다.

중국 302병원(Beijing 302-Hong Kong Humanity and Health Hepatitis C Diagnosis and Treatment Centre)의 George Lau 박사도 페그인터페론과 리바비린 치료대비 DAA로 SVR12를 달성 한 환자의 간암 발병률은 높지 않았다고 발표했다.

이탈리아 University of Palermo의 Vincenza Calvaruso 박사팀은 A Sicilian 연구를 소개하면서 "DAA 치료와 인터페론 치료 후 SVR 달성 환자들의 간암 발생은 유사했고, 다만 DAA 제제로 SVR 을 달성한 환자는 HCV 감염 치료가 잘 안된 환자들에 비해 간염 발생 위험이 낮았다"며 DAA 제제와 간암의 연관성은 아직 확실하지 않다고 목소리를 높았다.

간암 발생 논란 찬반 팽팽 예고 가이드라인도 변화?

이처럼 DAA 제제 치료 후 간암 발생에 대한 논쟁이 진행되고 있는 가운데 모니터링 강화 지침은 불가피할 전망이다

스위스 제네바의대  University Hospital of Geneva 의  Francesco Negro 박사는 "Barcelona Clinic Liver Cancer Group의 연구원이 수행한 최초의 관찰로 많은 연구가 쏟아지고 있다"며 "DAA제제의 간암 발생 연관성은 좀 더 명확해질 때까지 지침은 바뀌지 않지만 특정 군에서 SVR 달성 이후 감시에 대한 문구는 수정될 수도 있다"고 말해 치료 후 간암 관찰에 대한 중요성은 당분간 회자될 전망이다.



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