미국 연구팀, 라니피브라노와 인슐린 민감성 간 상관관계 분석
위약 대비 간내 중성지방 50% 이상 감소…간 섬유화도 개선
[메디칼업저버 손재원 기자] pan-PPAR 작용제 라니피브라노가 2형 당뇨병과 대사이상관련 지방간질환(MASLD)에서 인슐린 저항성과 지방간 증상을 유의하게 개선했다.
미국 플로리다의대 Diana Barb 교수 연구팀은 2형 당뇨병과 MASLD 등 기존 질환이 있는 환자에서 라니피브라노의 인슐린 저항성 개선과 지방간질환 증상 완화 효과를 분석했다.
인벤티바가 대사이상관련 지방간염(MASH) 치료제로 개발 중인 라니피브라노는 세 가지 과산화소체 증식체 활성화 수용체(PPAR) 타입을 모두 활성화시키는 기전의 약물이다. 앞서 성인 MASH 환자에서 혈당과 지질 대사를 개선하고 지방간염과 간 섬유화를 억제하는 효과가 보고됐다.
그러나 라니피브라노가 근육, 간, 지방 조직의 인슐린 민감성에 미치는 영향을 평가한 선행 연구는 부재했다. 또 인슐린 저항성이 있는 2형 당뇨병이나 MASLD 환자에서 간내 중성지방 함량 변화와 라니피브라노 간 상관관계도 평가되지 않았다.
연구팀은 라니피브라노가 간내 중성지방(IHTG) 함량 변화에 따라 다양한 표적 조직별로 인슐린 저항성(IR)에 미치는 영향을 확인했다.
단일 센터 방식으로 이뤄진 임상2상에서는 2형 당뇨병과 MASLD 환자 38명을 모집했다. 환자들은 24주간 라니피브라노 800mg 혹은 위약을 투여받는 군에 1:1 무작위 배정됐다.
1차 목표점은 1H-MRS 검사로 측정한 간내 중성지방 수치 변화로 정해졌다.
사전 정의된 주요 2차 목표점은 포도당 회전율을 측정하기 위해 금본위 정상혈당 고인슐린 클램프 기법을 활용한 간과 근육, 지방 조직의 인슐린 민감성 변화였다.
이외에도 당화혈색소와 지질 프로필, 아디포넥틴 등 심장대사 지표 변화 역시 2차 목표점에 포함됐다.
분석 결과, 라니피브라노는 위약 대비 간내 중성지방 수치를 유의하게 낮췄다. FAS 분석 결과 라니피브라노군은 간내 중성지방 수치가 -44% 변화해 위약군(-12%) 대비 개선 폭이 의미 있게 컸다(MD -31; CI -51~-12; P<0.01).
라니피브라노군은 간내 중성지방이 65% 감소해 위약군(22%) 대비 감소 폭이 30% 이상 유의하게 높았다(P<0.01). 또 간 섬유화가 해소된 비율도 25%를 기록해 위약군(0%) 대비 의미 있게 높았다(P<0.05).
라니피브라노는 간과 말초 인슐린 저항성을 유의한 수준으로 개선했다. 이는 공복 시 내인성, 특히 간에서의 포도당 생성과 간내 인슐린 저항성, 인슐린 작용으로 인한 근육의 포도당 흡수 등 지표를 포함한다.
공복 혈당과 HOMA-IR 기준 인슐린 저항성 지표, 당화혈색소, 고밀도 콜레스테롤 등 2차 대사 목표점 역시 개선됐다. 아울러 아디포넥틴 농도 역시 2.4배 유의하게 증가했다(모두 P<0.001).
더불어 라니피브라노는 평균 몸무게를 2.7% 증가시킨 것으로 나타났다.
라니피브라노 투여 시 부작용은 위장관계 부작용이나 헤모글로빈 수치 감소 등으로 대부분 경미했다. 또 치료 중단으로 이어질 수 있는 약과 관련된 치료 이상반응 비율은 두 군에서 유사했다.
Barb 교수는 "라니피브라노는 간, 근육, 지방 조직의 인슐린 저항성을 유의하게 개선할 뿐만 아니라 MASH나 심장대사 관련 위험을 낮추는 데 있어 유효성과 안전성을 입증했다"며 "24주 치료 후 간내 중성지방이 위약 대비 약 50% 유의하게 감소했다. 이는 간과 말초 레벨에서 인슐린 민감도 개선과 지방 조직 기능 회복, 심장대사 위험 요소 개선과 관련이 있다"고 밝혔다.
이어 "이번 연구는 인슐린 저항성이나 고혈당증 등 MASLD 환자에서 보고되는 핵심적인 대사이상 지표를 표적했을 때 심장대사 관련 건강을 회복할 가능성을 제시했다"며 "MASLD 환자에게 라니피브라노를 단독 혹은 체중 감량이나 다른 전략과 병용해 투여하는 것에 대한 설득력 있는 근거"라고 평가했다.
한편 이번 연구는 Journal of Hepatology 6월호에 실렸다.