FGF21-A, 간 섬유화 개선한 에프룩시퍼민-페고자페르민 경쟁
pan-PPAR-A와 항-FASN, 간 섬유화 악화 없는 MASH 해소
[메디칼업저버 손재원 기자] 대사이상관련 지방간염(MASH)을 겨냥한 치료제 개발이 활발한 가운데 신규 기전 치료제가 학계의 주목을 받고 있다.
가장 관심이 높은 약물은 세마글루타이드나 서보두타이드 등 GLP-1 수용체 작용제(이하 GLP-1 제제)지만, FGF21 작용제나 pan-PPAR 작용제, FASN 억제제 등도 MASH 치료에 대한 기대감을 높이고 있다.
FGF21 작용제는 대부분 간에서 분비되며 당과 지질대사를 조절하는 FGF21 호르몬과 관련된 기전이다. FGF21과 유사한 기능을 하거나 수용체를 활성화시키는 등 호르몬 작용 효과를 높여 MASH 치료제 가능성을 보였다. 현재 개발 중인 FGF21 작용제는 아케로 테라퓨틱스의 에프룩시퍼민과 89바이오의 페고자페르민 등으로 모두 임상3상이 진행 중이다.
에프룩시퍼민은 간 섬유화 2~3단계 MASH 환자를 대상으로 한 임상2b상 SYMMETRY 연구에서 간 섬유화와 MASH 증상을 일부 개선했다. 연구 1차 목표점은 36주차에 MASH 악화 없이 간 섬유화를 1단계 이상 개선하는 것으로 설정했다.
에프룩시퍼민은 저용량군 18%(10명, 95% CI -11~17; P=0.62), 고용량군 19%(12명, 95% CI -10~18; P=0.52)에서 위약군(13%) 대비 간 섬유화가 개선됐으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
2차 목표점이었던 96주차 지표에서만 고용량군에서 유의한 차이가 관찰됐다. 저용량군은 21%(12명, 95% CI -4~24), 고용량군은 29%(18명, 95% CI 2~30)에서 MASH 악화 없이 간 섬유화가 개선돼 위약군(11%) 대비 높았다.
이는 앞서 진행된 임상2상 HARMONY 연구 대비 뒤처진 수치다. 해당 연구에서 저용량군 39%(15명, 95% CI 1.1~4.8; P=0.025)와 고용량군 41%(95% CI 1.0~5.0; P=0.036)에서 동일한 지표를 달성하며 위약군(20%) 대비 개선된 결과를 얻었다.
89바이오가 개발 중인 페고자페르민은 임상2b상 ENLIVEN 연구에서 역시 간 섬유화 2~3단계 MASH 환자를 대상으로 유효성을 입증했다. 1차 목표점은 24주차에 MASH 악화 없는 간 섬유화 완화(1단계 이상 감소) 혹은 간 섬유화 악화 없는 MASH 해소로 정해졌다.
연구 결과, 페고자페르민은 15mg군 22%(95% CI -9~38), 30mg군 26%(95% CI 5~32, P=0.009), 44mg군 27%(95% CI 5~35; P=0.008)에서 MASH 악화 없는 간 섬유화 완화를 달성하며 2개 군에서 위약군(7%) 대비 의미 있게 높은 효과를 보였다.
간 섬유화 없는 MASH 해소 비율을 보면 15mg군 37%(95% CI 10~59), 30mg군 23%(95% CI 9~33), 44mg군 26%(95% CI 10~37)로 나타나 위약군(2%) 대비 모두 유의하게 개선됐다.
라니피브라노는 과산화소체 증식체 활성화 수용체(PPAR) α, δ, γ 타입을 모두 활성화시키는 기전의 pan-PPAR 작용제다. PPAR은 인슐린 저항성이나 혈당 조절 등에 작용해 MASH와 비만을 포함한 여러 대사질환의 타깃으로 꼽힌다.
인벤티바는 안전성 문제로 라니피브라노 임상3상 NATiV3 연구 환자 모집을 일시 중단했다가 재개한 바 있다. NATiV3 연구의 탑라인 결과는 오는 2026년 2분기경 발표될 예정이다.
앞서 진행한 임상2상 NATIVE 연구 1차 목표점은 간 섬유화 악화 없는 SAF-A 점수 2점 이상 감소로 정해졌고, 2차 목표점은 MASH와 간 섬유화 증상 해소 등으로 정의됐다.
라니피브라노 고용량군은 55%가 1차 목표점을 달성하며 위약군(33%) 대비 유의한 개선 효과를 보인 반면(P=0.007), 저용량군은 48%가 목표점을 달성했음에도 통계적 유의성은 없었다(P=0.07).
아울러 라니피브라노는 용량과 무관하게 2차 목표점에서 위약 대비 개선된 치료 효과를 입증했다. 라니피브라노 고용량군 49%와 저용량군 39%가 위약군(22%) 대비 간 섬유화 악화 없는 MASH 해소를 보였고, MASH 악화 없이 간 섬유화 단계를 1단계 이상 낮춘 비율도 고용량군 48%와 저용량군 34%로 위약군(29%) 대비 높았다.
지방산 생성 효소(FASN) 활성을 억제하는 FASN 억제제의 경우, 사기멧 바이오사이언스가 데니판스타트의 임상3상 FASCINATE-3 연구를 진행하고 있다. FASN 억제제는 간 지방 축적을 억제함으로써 MASH 치료에 직접적으로 관여한다.
앞서 FASCINATE-2 연구 1차 목표점은 52주차에 간 섬유화 악화 없는 조직학적 MASLD 활동 점수(MAS)가 2점 이상 감소한 경우 혹은 간 섬유화 악화 없이 MAS가 2점 이상 개선된 MASH 해소 등으로 정해졌다.
ITT 분석 결과, 데니판스타트군 38%(42명)가 간 섬유화 악화 없이 MAS를 2점 이상 개선해 위약군(18%) 대비 유의하게 높은 결과를 보였다(95% CI 8.1~33.0; P=0.0035). 간 섬유화 악화 없이 MAS를 2점 이상 개선하고 MASH 해소를 보인 환자 비율도 데니판스타트군 26%(29명)로 위약군(11%) 대비 높았으나 통계적 유의성은 없었다(95% CI 0.7~25.3; P=0.0173).
한편 현재까지 승인된 MASH 치료제는 마드리갈 파마슈티컬스가 개발한 '레즈디프라(성분명 레스메티롬)' 1개뿐이다.