TZD 유효성·안전성 제고 위한 이상적 파트너는 SGLT-2i
최근 당뇨병은 물론 뇌졸중이나 대사이상지방간질환(MASLD)과 같은 합병증의 예방·치료에 있어서도 티아졸리딘디온계(TZD) 혈당강하제의 임상역할과 비중이 부각되고 있어, 그 배경에 관심이 쏠리고 있다. 성균관의대 김규리 교수(삼성서울병원 내분비대사내과)는 최근 개최된 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 ‘Reappraisal of TZD to control diabetes and its complications’을 제목으로 강연하여, 피오글리타존을 중심으로 TZD 계열 혈당강하제의 기전특성과 임상근거를 소개했다. 올해 발표된 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 합병증이 있는 2형당뇨병 환자에 임상근거를 갖춘 약제로 피오글리타존이 언급된 바 있다. ADA는 “뇌졸중 병력자 또는 인슐린저항성이 있는 당뇨병전단계 환자에서 뇌졸중 또는 심근경색증 위험을 낮추기 위해 피오글리타존을 고려할 수 있다”고 권고했다. 피오글리타존은 대사이상지방간염(MASH) 또는 MASLD를 동반한 2형당뇨병 환자에 사용할 수 있는 계열의 약제로 이름을 올리기도 했다.
인슐린저항성과 2형당뇨병
김규리 교수는 2형당뇨병 치료에 있어 인슐린저항성 개선기전의 TZD 계열이 필요한 이유에 대해 설명하며 강연을 시작했다.
우선 2형당뇨병의 병태생리에서 인슐린저항성이 주된 원인 중 하나로 작용한다는 설명이다.
인슐린저항성과 관련된 2형당뇨병의 병태생리는 다음과 같다. (복부·내장)비만으로 인해 간·근육·지방 등에서 인슐린저항성이 유발되면, 베타세포는 인슐린을 과도하게 분비해 이를 보상하려 한다.
하지만 과도한 인슐린 소모로 번아웃(burn out) 된 췌장은 베타세포기능부전으로 인해 종국에는 인슐린을 충분히 분비하지 못하게 되고, 이는 곧 2형당뇨병으로 이어진다.
때문에 2형당뇨병 예방과 치료에서 인슐린저항성을 개선하는 것이 핵심으로 부각된다.
TZD 기전특성
김 교수는 최근 아시아 지역·인종에서도 뚜렷하게 관찰되고 있는 인슐린저항성에 의한 2형당뇨병 발생의 병태생리를 고려하면, 한국인의 2형당뇨병 예방과 치료에 TZD 계열이 필수적이라고 강조했다.
TZD는 PPAR-γ 작용제로도 불리는데, 간·근육·지방 등의 기관에 모두 작용해 인슐린저항성을 개선하는 기전을 갖춘 유일한 계열이다.
때문에 인슐린저항성과 관련이 있는 고혈압, 이상지질혈증 및 죽상동맥경화증 등 심혈관과 관련된 질환에도 긍정적인 영향을 미친다.
또한 간 등에 분포돼 있는 이소성 지방을 이동시키고 만성적인 염증을 개선하는 기전으로 인해 MASLD와 관련해서도 임상근거를 확보하고 있다.
피오글리타존
TZD 계열 중에서는 피오글리타존이 1999년 미국식품의약국(FDA) 승인을 거쳐 2001년 국내에서도 허가돼 널리 처방되고 있다.
특히 최근까지 약 92개의 제네릭이 출시돼 인슐린저항성 개선 기전 혈당강하제의 처방을 주도하고 있다.
임상근거
피오글리타존은 1999년 FDA 승인 이후 PROactive, PERISCOPE, ACT NOW, IRIS, TOSCA.IT 등 혈당조절 및 심혈관 혜택과 관련한 다양하고 풍부한 임상근거를 갖추고 있다.
김 교수는 이 가운데 PROactive를 시작으로, 피오글리타존의 임상혜택에 관한 일련의 연구결과를 소개했다.
PROactive
피오글리타존의 심혈관 혜택을 입증한 사례는 PROactive 연구가 대표적이다.
대혈관질환 위험이 높은 2형당뇨병 환자를 대상으로 무작위·위약 대조 연구(RCT)를 진행한 결과, 피오글리타존군에서 모든 원인에 의한 사망·비치명적 심근경색증·뇌졸중 복합빈도(3P-MACE, 2차종료점)가 16% 유의하게 감소했다(P=0.027).
PROactive 하위분석인 PROactive-4 연구에서는 뇌졸중 병력 2형당뇨병 환자의 뇌졸중 재발 위험이 47%나 감소했다(P=0.009).
PROactive-5에서는 심근경색증 병력자의 심근경색증 재발 위험이 28% 유의하게 감소했다(P=0.045).
PERISCOPE & ACT NOW
김 교수는 피오글리타존의 죽상동맥경화증 지연 또는 퇴행효과를 시사한 PERISCOPE 연구도 인용해 소개했다.
연구에서는 관상동맥질환을 동반한 2형당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존과 설폰요소제의 효과를 비교했다.
죽종용적비율(PAV)의 변화를 관찰한 결과, 피오글리타존군에서 0.16% 감소한 반면 설폰요소제군은 0.73% 증가해 유의한 차이를 보였다(P=0.002).
한편 ACT NOW 연구에서는 피오글리타존군이 위약군 대비 2형당뇨병으로 진행될 위험이 72% 감소한 것으로 나타나, 피오글리타존의 인슐린저항성 개선 혜택이 명확히 나타났다.
IRIS & TOSCA.IT
김 교수가 인용한 또 다른 연구인 IRIS는 피오글리타존의 뇌졸중 예방 혜택을 입증한 사례로 잘 알려져 있다.
연구는 허혈성 뇌졸중(뇌경색) 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 경험 환자를 대상으로 피오글리타존의 뇌졸중 또는 심근경색증 위험 감소 혜택을 평가했다.
결과는 피오글리타존군에서 위약군 대비 뇌졸중 또는 심근경색증 위험이 24% 유의하게 감소한 것으로 나타났다(P=0.007).
한편 김 교수는 혈당조절의 지속성(durability) 측면에서 가장 우수한 약제 중 하나로 TZD 계열을 꼽았다.
일례로 TOSCA.IT 연구에서는 피오글리타존의 우수한 혈당조절 효과가 최대 5년까지 장기적으로 유지된다는 것이 확인됐다.
MASH·MASLD
김 교수는 피오글리타존의 지방간 합병증 관련 연구 결과도 소개했다. TZD 계열은 지방간질환의 병태생리를 공략할 수 있는 기전적 특성을 갖추고 있다.
TZD가 지방이 지방세포에 안정적으로 저장돼 있을 수 있도록 돕는데 가장 효과적인 치료제라는 설명도 이어졌다. 이를 통해 궁극적으로 간에 지방이 과도하게 침착되는 것을 줄인다는 것이다.
김 교수는 이 같은 기전특성의 결과를 설명하기 위해 MASH를 동반한 당뇨병전단계 또는 2형당뇨병 환자에서 대사·조직학적 반응이 개선된 사례(Clin Gastroenterol Hepatol, 2018)를 소개했다.
1차종료점은 섬유화(fibrosis)의 악화 없이 MASLD 활성점수가 2점 이상 감소한 경우로 설정했는데, 피오글리타존 치료군의 60% 이상이 1차종료점 요건을 충족했다(P＜0.05 vs. baseline).
MASLD를 동반한 2형당뇨병 환자에서 피오글리타존과 DPP-4억제제(DPP-4i)의 지방간 혜택을 비교한 연구(Diabetes Obes Metab, 2022)도 소개됐다.
두 군에서 간지방 함량의 변화를 관찰한 결과, 피오글리타존군에서 6.02±1.04% 감소해 DPP-4i군(1.69±0.98%)과 유의한 차이를 보였다(P=0.0047).
유효성·안전성 제고 병용조합
한편 김 교수는 TZD 계열 치료시 보고되고 있는 잠재적 부작용 위험에 대해 언급, 이를 상쇄시키기 위한 병용조합으로 SGLT-2억제제(SGLT-2i)를 지목했다.
인슐린저항성을 개선시키는 TZD 계열은 이소성 지방의 이동과 분포에 관여하기 때문에 체중증가 또는 부종의 위험을 내포하고 있다.
반면 SGLT-2i는 신장에서 당의 재흡수를 억제해 소변으로 배출되는 당을 증가시키는 기전이기 때문에 혈당 조절과 함께 일정 수준의 체중 감소 혜택도 기대할 수 있다.
이러한 SGLT-2i의 기전적 특성이 TZD에 의한 체중증가나 부종의 문제를 상쇄시킬 수 있다는 것이 김 교수의 설명이다.
김규리 교수는 최종적으로 “SGLT-2i와 병용을 통해 피오글리타존 이상사례의 상쇄와 함께 심혈관질환 위험을 추가적으로 감소시킬 수 있을 것”이라며 두 계열을 2형당뇨병 치료에 있어 최적의 병용조합으로 제시했다.