더 강력한 치료에는 피타바스타틴/에제티미브 복합제가 유효·안전
지난 5월 8~10일 경주 화백컨벤션센터에서는 대한당뇨병학회 춘계학술대회가 성대히 개최됐다. 학술대회 기간 중 가톨릭의대 이승환 교수는 ‘Cutting Edge Care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination Therapy’ 주제로 강연에 나서 청중들로부터 큰 호응을 얻기도 했다. 이 교수는 강연에서 한국인의 LDL-C 치료시 중강도 스타틴 제제를 통해 충분히 목표치에 도달할 수 있을 뿐만 아니라 당뇨병과 같은 안전성 측면에서도 이점이 있다는 점을 피력했다. 한편 점차 target LDL-C 목표치가 감소하고 있는 상황에서, 피타바스타틴과 같은 안전한 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계를 추가하는 병용요법이 증대되고 있다는 점도 최신동향으로 전해졌다.
LDL-C와 심혈관질환
이승환 교수는 이상지질혈증 치료동향과 관련해 ‘The Lower, The Better’ 전략이 여전히 중요한 치료 원칙으로 자리잡고 있다고 강조했다.
LDL-C를 낮게 조절할수록 심혈관질환 위험감소에 더 도움이 된다는 것으로, 일련의 연구를 통해 심혈관사건 개선혜택이 입증된 바 있다.
피타바스타틴 1·2·4mg
이 교수는 한국을 비롯한 아시아 지역·인종에서 서양인 대비 상대적으로 스타틴에 의한 LDL-C 감소 정도가 크다는 점도 언급했다.
이에 근거해 중강도 스타틴 제제로도 원하는 만큼의 치료 목표치에 도달할 수 있을 것이라고 강조했다.
유효성과 안전성 측면에서 아시아인의 LDL-C 치료에 적합한 중강도 스타틴 제제로는 피타바스타틴을 꼽았다.
메타분석을 통해 각 용량마다 가이드라인이 요구하는 목표치 만큼의 LDL-C 감소효과를 인정받은 바 있다.
피타바스타틴 1mg 요법은 기저시점 대비 33%, 2mg은 39%, 4mg은 44%까지 LDL-C 감소를 보여주며 중강도 스타틴의 요건을 충족시켰다.
REAL-CAD
이 교수는 피타바스타틴이 아시아인 대상의 연구에서 심혈관질환 1·2차예방 효과는 물론 혈당 안전성까지 입증받았다는 점을 강조했다.
피타바스타틴의 심혈관질환 2차예방 효과를 검증한 REAL-CAD 연구가 대표적이다.
REAL-CAD에서는 동아시아인 CAD 환자 13,000명을 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg의 심혈관질환 2차예방 혜택을 비교했다.
결과는 피타바스타틴 4mg군이 1mg군과 비교해 심혈관사건 발생률을 19% 유의하게 낮췄다(HR 0.81, P=0.01).
아울러 안전성 지표에서도 피타바스타틴 4mg과 1mg은 당뇨병 발생률에서 유의한 차이가 없었다(P=0.76).
TOHO-LIP & REPRIEVE
피타바스타틴의 심혈관질환 1차예방 효과를 입증한 사례로는 TOHO-LIP 연구가 소개됐다.
피타바스타틴 2mg과 아토르바스타틴 10mg을 직접 비교한 결과로, LDL-C 강하 측면에서 유의한 차이 없이 동등한 효과가 나타났다.
반면 심혈관사건 복합빈도는 피타바스타틴군 2.9% 대 아토르바스타틴군 8.1%로, 피타바스타틴이 상대위험도가 63% 낮은 것으로 귀결됐다(HR 0.366, 95% CI 0.170-0.787).
한편 이 교수는 피타바스타틴의 우수한 심혈관질환 예방효과와 관련해 유의미한 염증지표(hs-CRP) 개선혜택이 기여한 것으로 설명했다.
피타바스타틴은 REPRIEVE 연구에서도 심혈관질환 발생위험이 높은 고위험군 대상으로 심혈관질환 1차예방 효과를 입증받은 바 있다.
강화된 LDL-C 목표치
한편 이 교수는 최근 심혈관질환 예방을 위한 LDL-C 조절 목표치가 계속 강화되고 있는 반면, 실제 현장의 목표치 도달률은 낮은 수준이라고 지적했다.
한국지질·동맥경화학회는 진료지침을 통해 관상동맥질환 환자의 LDL-C를55mg/dL 미만으로 낮추고, 기저치 대비 50% 이상 감소시키도록 권고하고 있다.
그러나 실제 진료현장에서는 LDL-C를 70mg/dL 미만으로 조절한 사례조차 10%에 못 미치는 것으로 보고돼, 치료목표 달성률이 여전히 낮은 수준에 머물고 있는 실정이다.
피타바스타틴+에제티미브
이 교수는 현실과 진료지침 간의 간극을 극복하기 위해 콜레스테롤합성억제제 스타틴에 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브를 더하는 병용요법을 적극 고려하는 것이 대안이 될 수 있다고 강조했다.
그는 더 강력한 지질강하 효과를 위한 전략으로 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯) 전략을 제시했다.
리바로젯
리바로젯은 제3상 임상시험을 통해 심혈관질환 고위험군에서 피타바스타틴 단독요법 대비 효과 우위를 검증받았다.
8주째 LDL-C 변화율은 피타바스타틴 2mg 단일제군에서 33%, 4mg 단독군에서는 41% 감소했다.
8주 후 리바로젯 2/10mg군에서는 52%, 4/10mg군에서는 54%의 LDL-C 감소가 확인돼 리바로젯은 baseline 대비 50% 이상의 감소효과를 확인했다.
당뇨병전단계 대상 하위분석에서도 61%의 강하효과를 보였다. 특히 이 교수는 리바로젯이 혈당변화에 부정적 영향을 미치지 않았다는 점에 주목할 필요가 있다고 밝혔다.
ASCENDING 중간분석
최근 스타틴 단일제에서 피타바스타틴/에제티미브 복합제인 리바로젯으로 전환한 환자에서 추가적인 LDL-C 감소효과가 보고되며 주목받고 있다.
이번 결과는 ASCENDING 연구의 중간분석을 통해 확인된 것으로, 스타틴 단독요법으로 치료 중이던 고콜레스테롤혈증 환자의 치료전략을 리바로젯으로 전환한 후, 그 유효성과 안전성을 평가한 것이다.
분석결과 중강도 스타틴 단독군에서는 LDL-C 수치가 103.0mg/dL에서 77.9mg/dL로 22.8% 감소하며 치료효과를 입증했다.
고강도 스타틴 단독군에서도 72.6mg/dL에서 66.9mg/dL로 추가적인 감소가 확인돼, 기존 치료로는 부족했던 LDL-C 조절의 한계를 보완하는 가능성을 보여줬다.
이와 함께 리바로젯 치료 48주간 혈당의 유의미한 변화가 없는 것으로 관찰돼 장기간의 혈당 안전성도 확인할 수 있었다.
당뇨병 안전성
이 교수는 마지막으로 스타틴 치료에서 용량에 비례하는 당뇨병 위험증가를 주요 부작용 중 하나로 언급했다.
JUPITER 연구에서 로수바스타틴군의 신규 당뇨병 발생(NODM) 위험이 보고된 이후 메타분석에서는 스타틴 투약만으로도 NODM이 9% 가량 증가한다고 보고됐다.
이처럼 스타틴에 의한 당뇨병 발생 가능성이 꾸준히 제기돼 왔고 이 같은 부작용 위험은 용량에 비례하는 수준으로, 고강도 스타틴으로 갈수록 당뇨병 위험도는 높아진다.
반면 피타바스타틴은 당뇨병 위험에 미치는 부정적인 영향이 상대적으로 적은 제제로 알려져 있다.
당뇨병이 없던 한국인 AMI 환자 2,443명을 대상으로 피타바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴의 NODM 위험을 비교·분석한 결과, 피타바스타틴이 3.0%로 가장 낮았다. 뒤이어 아토르바스타틴 8.4%, 로수바스타틴 10.4%로 위험도가 증가했다(P=0.001).
스타틴을 처음 복용하는 한국인 1,469만명을 대상으로 한 연구에서는 중강도 스타틴 간 비교에서 피타바스타틴의 당뇨병 발생위험이 아토바스타틴 대비 21%, 로수바스타틴 대비 27% 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
한편 이승환 교수는 스타틴 제제에 따른 당뇨병 부작용 위험의 차이와 관련해 피타바스타틴이 세포에서 당의 흡수를 결정하는 GLUT4의 위치이동을 방해하지 않는다는 점을 이유로 들었다.
이로 인해 피타바스타틴이 조직·세포로의 당흡수를 저해하지 않는다는 것이다. 이는 피타바스타틴이 당뇨병 발생위험을 상대적으로 낮추는 중요한 이유 중 하나로, 피타바스타틴이 다른 스타틴 제제에 비해 안전한 대안이 될 수 있음을 시사한다.