렉라자·엔허투 '희소식'...ASCO 비소세포폐암 가이드라인 개정

[메디칼업저버 양영구 기자] 미국임상종양학회(ASCO) 4기 비소세포폐암 가이드라인이 1년 만에 개정됐다.

이번 개정판에는 존슨앤드존슨 리브리반트(성분명 아미반타맙)와 유한양행 렉라자(레이저티닙) 병용요법과 다이이찌산쿄-아스트라제네카 엔허투(트라스투주맙 데룩스테칸)가 포함됐다.

이번 개정으로 렉라자와 엔허투가 4기 비소세포폐암 분야에서 기회가 될 수 있을지 관심이 모인다. 
 

우선 EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 치환 변이 4기 비소세포폐암 환자의 1차 치료옵션에 타그리소+항암화학 병용요법과 리브리반트+렉라자 병용요법이 권고됐다(권고등급 약함).

두 치료옵션 모두 특정 고위험 EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858 치환 변이 4기 비소세포폐암 환자에서 이점이 있다는 이유다.

타그리소+항암화학요법의 권고 기반은 임상3상 FLAURA2 연구다.

이 연구에서 중추신경계(CNS) 전이가 있고, TP53 동반 변이가 있는 환자를 대상으로 하위분석을 진행한 결과, 타그리소+항암화학요법은 타그리소 단독요법에 비해 CNS 질병 진행 또는 사망 위험을 42% 감소시키는 것으로 나타났다(95% CI 0.33~1.01). CNS 무진행생존(PFS) 중앙값은 타그리소+항암화학요법군이 30.2개월, 타그리소 단독요법군이 27.6개월로 집계됐다.

리브리반트+렉라자 병용요법 권고는 임상3상 MARIPOSA 연구의 탐색적 분석 결과가 근거가 됐다. 이 분석은 순환종양DNA(ctDNA), TP53 동반 변이, 간 및/또는 뇌전이가 검출된 하위그룹을 대상으로 리브리반트+렉라자 병용요법과 타그리소 단독요법을 비교 평가했다.

분석 결과, 리브리반트+렉라자 병용요법의 PFS 중앙값은 20.3개월로, 타그리소 단독요법 15개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 65% 낮췄다(95% CI 0.58~0.90; P=0.004). 고위험 인자가 없는 환자에서의 PFS 중앙값은 두 군 간 통계적으로 유의미한 차이가 없었다.

TP53 동반 변이가 있는 하위그룹에서는 리브리반트+렉라자 병용요법의 PFS 중앙값이 18.2개월로, 타그리소 단독요법 12.9개월 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(HR 0.65; 95% CI 0.48~0.87; P=0.003). 다만, TP53 야생형 환자에에서는 유의미한 개선이 관찰되지 않았다(22.1개월 vs 19.9개월). 

ASCO는 이번 개정에 따라 두 치료법을 권고하면서도 1차 치료 환경에서 타그리소 단독요법 대비 독성은 더 발생한다는 점은 분명히 했다.

실제 두 연구에 따르면 타그리소+항암화학요법의 64%는 3등급 이상 이상반응을 경험한 반면, 타그리소 단독군의 3등급 이상 이상반응 발생률은 27%에 그쳤다.

또 리브리반트+렉라자 병용요법의 3등급 이상 이상반응 발생률은 75%에 달했지만, 타그리소 단독군은 43%에 불과했다.

2차 치료옵션도 새롭게 정리됐다.

이전에 1세대 또는 2세대 EGFR TKI로 1차 치료를 받은 EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 치환 변이 4기 비소세포폐암 환자 중 EGFR T790M 내성 변이가 발생하지 않은 환자에서는 백금기반 항암화학요법을 강한 권고 등급으로 제시했다.

아울러 EGFR TKI 치료 실패 후 2차 치료옵션으로 백금기반 항암화학요법에 PD-(L)1 면역항암제를 병용하는 것은 권고하지 않는다고 분명히 했다(권고등급 강함). 다수 연구에서 백금기반 항암화학요법+PD-1 병용요법은 이점이 없다는 이유에서다.
 

암 유발 유전자 돌연변이가 없는 4기 비소세포폐암 환자 중 HER2 과발현 환자에게는 엔허투가 권고됐다(권고등급 약함).

지난해 개정 당시 ASCO는 이들 환자의 치료 가이드라인은 PD-L1 발현율에 따라 치료옵션을 달리한 바 있다. 당시에는 엔허투는 포함되지 않았다.

반면 이번 개정에서는 HER2 과발현(IHC 3+) 환자에서는 엔허투를 2차 치료옵션으로 권고했다.

엔허투 근거의 기반은 임상2상 DESTINY-Lung01 연구다. 이 연구에서는 이전 치료경험이 있고, 절제 불가능 전이성 비편평 비소세포폐암 환자 중 HER2 과발현 환자가 대상이 됐다.

연구 결과, 엔허투 6.4mg/kg 투여군의 객관적 반응률(ORR)은 26.5%, 엔허투 5.4mg/kg 투여군의 ORR은 34.1%로 집계됐다. 반응기간(DoR) 중앙값은 각각 5.8개월, 6.2개월이었다.

엔허투 5.4kg/mg 투여군 중 HER2 과발현 환자의 ORR은 53%, DoR 중앙값은 6.9개월로 나타났다.

다만 ASCO는 엔허투가 HER2 과발현 비소세포폐암 환자 치료옵션으로 일반화할 수 있을지는 의문이라고 했다. 

현재 엔허투는 HER2 과발현 4기 비소세포폐암 환자를 대상으로 엔허투 5.4mg/kg 투여의 안전성과 효과를 평가하는 임상1b상을 진행 중이다.

지난해 열린 세계폐암학회 연례학술대회(WCLC 2024)에서 공개된 예비 분석에서는 ORR 44%, PFS 중앙값 8.2개월, 전체생존(OS) 중앙값 17.1개월을 기록했다.

ASCO는 "해당 연구에서 EGFR TKI 치료 이력이 있는 환자에서 반응률 차이를 보였다"며 "EGFR 또는 다른 활성 돌연변이가 없는 HER2 과발현 환자에게 일반화할 수 있는가는 의문"이라고 덧붙였다.