릴리, AZ, 로슈 등 KRAS G12D 변이 타겟 신약 후보물질 임상 돌입
범KRAS 억제제 개발 노력도 이어져
[메디칼업저버 양영구 기자] 60여년 만에 KRAS G12C 변이를 타깃한 신약이 등장한 가운데 글로벌 제약업계가 KRAS 변이 정복을 위한 발걸음에 발을 디뎠다.
일라이 릴리, 아스트라제네카, 로슈 등은 KRAS G12D 변이를 타깃한 신약을 개발하기 위해 임상시험에 돌입했다.
이와 함께 KRAS 변이 아형 모두를 타깃할 수 있는 범KRAS 억제제 개발에도 나선 상태다.
릴리·AZ·로슈, KRAS G12D 억제제 개발 돌입
KRAS G12D 변이는 췌장암, 대장암, 비소세포폐암에서 발생하는 KRAS 변이로 알려진다. 이 중 췌장암에서는 약 40%에 달하며, 비소세포폐암에서도 11%는 KRAS G12D 변이가 차지하는 것으로 알려진다.
KRAS G12D 변이는 앞서 치료제가 개발된 KRAS G12C 변이보다 더 흔한 하위유형으로 알려져 있지만, 이를 타겟한 치료옵션은 개발되지 않은 상황이다.
중국 항서제약은 KRAS G12D 억제제 HRS-4642 개발에 나섰지만, 지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 발표된 임상1상 연구 결과는 긍정적이지 못했다.
연구 참여자 중 평가 가능한 환자 13명 중 단 1명의 비소세포폐암 환자에서만 부분반응이 나타났다.
아스텔라스가 개발 중인 ASP3082도 결과는 비슷했다.
임상1상 연구의 효능평가 결과, 90mg 이하 투여군의 객관적 반응률(ORR)은 0%였다. 140mg 투여군에서는 11.1%가 반응을 보였는데, 이 중 부분반응을 보인 환자는 단 1명이었다. 아울러 200mg 투여군에서도 ORR은 0%로 집계됐다.
다만, 300mg 투여군에서 33.3%가 반응을 보였고, 이 중 4명이 부분반응을 보였다.
상황이 이렇지만, KRAS G12D 억제제 개발을 위한 글로벌 제약사의 노력은 여전하다.
일라이 릴리는 최근 KRAS G12D 억제제로 개발 중인 LY3962673은 지난달 임상1상에 돌입했다.
이 연구에서는 KRAS G12D 변이 진행성 고형 종양을 가진 환자를 대상으로 LY3962673 단독요법과 LY3962673와 항암화학 병용요법의 안전성과 내약성, 항종양 활성을 평가하게 된다.
로슈도 KRAS G12D 억제제로 개발 중인 GDC-7035의 임상1상을 이달 시작했다.
이 연구는 KRAS G12D 변이가 있는 진행성 또는 전이성 고형종양 환자를 대상으로 GDC-7035 단독요법과 다른 약물과의 병용요법 등의 안전성 및 잠재적 효과를 평가한다.
아스트라제네카도 이달 KRAS G12D 변이 고형종양 환자를 비롯해 비소세포폐암, 췌장관 선암, 대장암 환자를 대상으로 개발 중인 AZD0022의 임상1상을 시작했다.
해당 연구에서는 AZD0022 단독요법과 얼비툭스(성분명 세툭시맙)와의 병용요법의 안전성, 내약성 및 약동학, 항종양 활성 등을 평가할 계획이다.
범 KRAS 억제제 개발도 진전
KRAS 변이 유형 모두를 타겟할 수 있는 신약 개발도 진행되고 있다.
상용화에 가장 앞선 약물은 레볼루션이 Pan-RAS 억제제로 개발 중인 RMC-6236다.
RMC-6236는 현재 시판된 KRAS G12C 억제제나 개발 중인 KRAS G12D 억제제와 달리 여러 RAS 변이형과 야생형 RAS까지 함께 저해하는 기전이다. 또 활성화된 상태의 RAS를 선택적으로 타겟해 기존 KRAS 억제제의 저항성 이슈를 극복할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
지난 7월 발표된 임상1상 연구 결과에서 RMC-6236는 이전 치료 경험이 있는 췌장관암 환자에서 조기 항종양 활성을 보였다.
자세히 보면, 6개월 이내 치료를 받고 질병이 진행된 2차 전이성 KRAS G12X 췌장관암 환자에서 무진행생존(PFS) 중앙값은 8.1개월로 집계됐다.
아울러 RAS 변이를 가진 췌장관암 환자에서의 PFS 중앙값은 7.6개월이었고, 3차 이상의 전이성 췌장관암 환자에서는 4.2개월의 PFS 중앙값을 달성했다.
레볼루션은 이 같은 연구 결과를 바탕으로 췌장암 환자를 대상으로 임상3상을 진행할 계획이다.
그 뒤를 잇는 신약 후보물질도 첫 인간 대상 연구에 진입했다. 화이자는 Pan-KRAS 억제제로 개발 중인 PF-07934040의 임상1상에 돌입했다.
해당 연구에는 KRAS 변이 비소세포폐암, 직장암, 췌장관암 환자가 포함된다.
이외에 베이진 BGB-53038과 일라이 릴리 LY4066434도 Pan-KRAS 억제제로의 효능과 안전성을 평가하기 위해 전임상을 마치고 임상1상에 돌입할 예정이다.