글레시라십, 임상2상서 KRAS G12C 변이 비소세포폐암서 효능
2차 치료 시 ORR 47.9%...EGOC 0, CNS 비전이 환자서 반응률 더 높아
암젠 루마크라스, BMS 크라자티와 대결 구도 형성...높은 간 독성은 한계
[메디칼업저버 양영구 기자] 암젠 루마크라스(성분명 소토라십)가 40년 만의 신약으로 경쟁 시대를 열었던 KRAS G12C 억제제 시장이 치열해지고 있다.
루마크라스 이후 BMS 크라자티(아다그라십)가 2022년 미국식품의약국(FDA)으로부터 신속 허가를 받은 데 이어 최근에는 중국 제약사가 개발 중인 신약이 임상2상에서 효능을 입증했다.
다만, 현재까지 FDA로부터 허가된 KRAS 억제제가 임상3상을 통한 완전승인을 받지 못한 만큼, 확증 임상3상 성공이 관건이 될 것으로 보인다.
신약 글레시라십, 임상2상서 지속적 반응 보여
최근 중국 제약사 JACOBIO는 개발 중인 KRAS G12C 억제제 신약 글레시라십의 임상2상 연구 결과를 공개했다.
결과부터 보면 글레시라십은 이전 치료경험이 있는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자에서 지속적 반응을 보였다.
이번에 발표된 임상2상 연구에는 KRAS G12C 변이 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 119명이 포함됐다.
이들은 이전에 면역억제제, 백금기반 항암화학요법으로 치료받았지만 반응하지 않는 환자들이었다.
연구에 참여한 환자의 절반가량(51.3%)은 이전에 1차 치료를 받았고, 42%는 2차 치료를, 3차 치료를 받은 환자 비율은 6.7%였다.
이전에 치료받은 환자의 94.1%는 백금기반 항암화학요법 또는 PD-1/PD-L1 계열 면역억제제로 치료받았다.
연구팀은 환자들에게 글레시라십 800mg을 투여한 후 평가를 진행했다.
1차 목표점은 독립적평가위원회(IRC)가 평가한 객관적 반응률(ORR)로 설정했다. 주요 2차 목표점은 연구자가 평가한 ORR, 반응기간(DOR), 질병조절률(DCR), 무진행생존(PFS), 전체생존(OS), 안전성 등이었다.
분석 결과, IRC가 평가한 글레시라십 단독요법의 ORR은 47.9%로 집계됐다(95% CI 38.5~57.3). 반응을 보인 환자 중 완전반응을 보인 환자는 3.4%, 부분반응은 44.4%였다. 특히 평가 가능한 환자의 30.8%는 절반 이상의 종양 감소를 달성했다.
주요 2차 목표점으로 설정한 DOR은 중앙값에 도달하지 못했고, 6개월 및 12개월 DOR은 각각 73.6%, 56.6%였다. PFS는 중앙값 8.2개월로 집계됐고, 6개월 및 12개월 PFS는 각각 56.5%, 40%였다.
OS는 중앙값 13.6개월, 6개월 OS 83%, 12개월 54.6%였다. DCR은 86.3%로 나타났다.
글레시라십 투여군의 3등급 이상 치료관련 이상반응은 39.5% 환자에서 발생했다. 심각한 치료관련 이상반응은 19.3%였고, 5등급 치료관련 이상반응은 보고되지 않았다.
연구를 진행한 중국 북경국립암센터 Yuankai Shi 박사는 "글레시라십 단독요법은 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자에서 효능을 입증했다"며 "특히 일상생활 수행능력(EGOC) 0, 2차 치료에 글레시라십을 사용한 환자, 중추신경계(CNS) 전이가 없는 환자에서 반응률이 더 높았다"고 강조했다.
시장 선점 루마크라스·크라자티와 경쟁...더 높은 '간독성'
또 다른 KRAS 신약 등장이 눈 앞에 다가오면서 시장을 선점한 루마크라스와 크라자티 등 시장 경쟁은 치열해질 것으로 보인다.
2021년 루마크라스는 FDA로부터 임상2상 CodeBreak100 연구를 통해 신속승인을 받으며 KRAS 억제제 시장을 열었다.
루마크라스는 CodeBreak100 연구에서 ORR 36% 기록했고, DOR 중앙값은 10개월로 집계됐다.
루마크라스는 이전에 최소 1회 전신요법을 받은 KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에게 사용 가능하다.
이듬해인 2022년에는 BMS 크라자티가 신속승인을 따냈다.
크라타지는 이전에 백금기반 항암화학요법 또는 면역억제제로 치료받은 경험이 있는 KRAS G12C 변이 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 임상2상 KRYSTAL-1 연구에서 ORR 43%를 나타냇다. DCR은 80%였고, DOR은 8.5개월의 중앙값을 기록했다.
글레시라십은 다른 KRAS 억제제 대비 높은 반응률을 보였지만, '간독성'은 한계로 꼽힌다.
글레시라십은 임상2상에서 ORR 47.9%로 시장에 선진입한 루마크라스(ORR 36%), 크라자티(ORR 43%)보다 수치적으로 높았다. DOR은 글레시라십이 중앙값에 도달하지 못한 반면 루마크라스는 10개월, 크라자티는 8.5개월 중앙값을 기록했다.
게다가 연구를 중단한 환자 비율과 약물 투여 용량을 줄인 환자 비율도 루마크라스 CodeBreak100 연구에 비해서는 소폭, 크라자티 KRYSTAL-1 연구에 비해서는 현저하게 낮았다. 다만 간독성은 글레시라십이 더 높았다.
실제 글레시라십의 임상2상 결과를 보면 혈중 빌리루빈 수치 증가(모든 등급 48.7%, 3등급 이상 6.7%), ALT/AST 수치 증가(모든 등급 35.3%, 3등급 이상 6.7%) 등 간 관련 이상반응 비율이 높았다. 이는 10%대를 보인 루마크라스, 크라자티보다 높은 수치다.