릴리·노보 개발 주 1회 인슐린, 2형 당뇨병 치료 효과 1일 1회 인슐린 비열등
릴리 '에프시토라 알파', 1형 당뇨병 환자 치료 시 저혈당 위험 나타나
美FDA 자문위, 노보 '아위클리' 저혈당 우려로 승인 반대
[메디칼업저버 박선혜 기자] 1일 1회에서 주 1회 투여로 편의성을 높인 인슐린이 2형 당뇨병 치료 패러다임을 바꿀 기대주로 관심을 모은다.
노보노디스크 주 1회 기저 인슐린 아위클리(아이코덱)에 이어 일라이 릴리 에프시토라 알파는 2형 당뇨병 환자 대상 임상3상에서 1일 1회 투여 인슐린 대비 비열등성을 입증했다.
하지만 에프시토라 알파는 2형 당뇨병과 달리 1형 당뇨병에서는 저혈당증 우려가 확인돼 치료 영역 확장에 한계가 드러났다.
아위클리 역시 저혈당 우려로 미국식품의약국(FDA) 승인에 제동이 걸렸다.
QWINT-2, 에프시토라 알파 혈당 조절 효과 '비열등'
에프시토라 알파는 2형 당뇨병 환자에서 매일 투여하는 인슐린과 비교해 혈당 조절 효과가 비열등하다는 데이터를 쌓고 있다.
NEJM 9월 10일자 온라인판에는 인슐린 치료력이 없는 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 에프시토라 알파와 1일 1회 투여하는 인슐린 데글루덱을 비교한 QWINT-2 임상3상 결과가 실렸다. 연구에 모집된 총 928명은 에프시토라 알파군과 데글루덱군에 1:1 비율로 무작위 배정됐다.
1차 목표점으로 등록 당시 대비 52주차 당화혈색소 변화를 조사한 결과, 에프시토라 알파군은 8.21%에서 6.97%로, 데글루덱군은 8.24%에서 7.05%로 감소했다. 두 군 간 차이는 0.09%p로 통계적 유의성이 없었고 비열등성을 확인했다. 이 같은 결과는 항당뇨병제인 GLP-1 수용체 작용제 치료 여부와 관계없이 관찰됐다.
48~52주차에 목표 혈당 범위(70~180mg/dL)에 머무른 시간 비율은 에프시토라 알파군 64.3%, 데글루덱군 61.2%로, 에프시토라 알파의 비열등성을 입증했다.
임상적으로 의미 있는 중증 저혈당 발생률은 환자-인년당 에프시토라 알파군 0.58건, 데글루덱군 0.45건으로 두 군 간 유의미한 차이가 없었다. 중증 저혈당은 에프시토라 알파군에서 보고되지 않았지만, 데글루덱군에서 6건 확인됐다. 다른 이상반응 발생률은 두 군이 비슷했다.
에프시토라 알파, 고정용량으로 사용 가능할 수도
기저 인슐린 치료 중인 2형 당뇨병 환자에게도 유용할 것
릴리가 9월 5일(현지시각) 탑라인으로 공개한 QWINT-1과 QWINT-3 임상3상에서도 2형 당뇨병 환자 혈당 조절에 기존 인슐린 대비 에프시토라 알파의 비열등성을 확인했다.
QWINT-1은 인슐린 치료력이 없는 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 4주 간격 네 가지 고정용량으로 적정한 에프시토라 알파와 1일 1회 인슐린 글라진을 비교했다. 고정용량 용법으로 2형 당뇨병 환자가 인슐린 치료를 더 쉽게 시작하고 관리할 수 있다는 데이터를 확보하는 것이 목적이었다.
탑라인 결과에 따르면, 등록 당시 대비 52주차 당화혈색소는 에프시토라 알파군 1.31%, 글라진군 1.27% 감소해 각각 6.92%와 6.96%로 조사됐다. 이는 의미 있는 차이가 아니었고 비열등성을 충족했다.
QWINT-3는 현재 기저 인슐린으로 치료 중인 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 78주째 에프시토라 알파와 데글루덱을 비교했다. 전체 참가자는 에프시토라 알파군과 데글루덱군에 2:1 비율로 무작위 배정됐다.
조사 결과, 26주차 당화혈색소는 에프시토라 알파군 0.86%, 데글루덱군 0.75% 감소해 각각 6.93%와 7.03%로 비열등성을 입증했다. 22~26주 동안 목표 혈당 범위에 머무른 시간 비율은 에프시토라 알파군 62.8%, 데글루덱군 61.3%로 비슷했다.
아울러 두 연구 모두 치료 간 안전성 프로파일이 유사했다. QWINT-1에서 52주 동안 치료받은 환자-인년당 중증 또는 임상적으로 유의한 저혈당 사건은 에프시토라 알파군 0.50건, 글라진군은 0.88건이었다.
QWINT-3에서는 78주 동안 치료받은 환자-인년당 중증 또는 임상적으로 유의한 저혈당 사건은 에프시토라 알파군 0.84건, 데글루덱군 0.74건 발생한 것으로 조사됐다.
한편 릴리는 QWINT-1과 QWINT-3의 자세한 결과를 추후 열릴 학술대회에서 발표할 예정이다.
영국 던디대학 Rory McCrimmon 교수는 "2형 당뇨병 환자 치료 시 직면한 문제 중 하나가 치료 지속성과 순응도 그리고 용량 적정 실패다"며 "이 때문에 주사 필요성을 줄이는, 주 1회 투여하는 새로운 인슐린이 2형 당뇨병 환자에게 유용할 것"이라고 전망했다.
QWINT-5, 에프시토라 알파군 저혈당 발생 가능성 1.21배↑
반면 1형 당뇨병 환자 대상 QWINT-5에서는 1일 1회 인슐린 대비 에프시토라 알파의 비열등성을 입증했지만 저혈당 우려가 제기됐다. 연구 결과는 The Lancet 9월 10일자 온라인판에 실렸다.
무작위 52주 오픈라벨로 진행된 QWINT-5 연구는 1형 당뇨병 성인 환자 692명을 에프시토라 알파군과 데글루덱군에 무작위 배정했다. 전체 참가자는 식사 시 인슐린 리스프로를 병용했다.
분석 결과 평균 당화혈색소는 에프시토라 알파군이 등록 당시 7.88%에서 26주차 7.41%로, 데글루덱군은 7.94%에서 7.36%로 감소했다. 두 군 간 차이는 0.052%p로 통계적 유의성이 없었고 비열등성을 확인했다(P=0.43).
그러나 2단계 또는 3단계 중증 저혈당 발생률은 에프시토라 알파군이 데글루덱군보다 높았다. 52주 동안 환자-인년당 저혈당 발생률은 에프시토라 알파군 14.03건, 데글루덱군 11.59건으로, 에프시토라 알파군에서 1.21배 의미 있게 높았다(RR 1.21; P=0.016). 52주 동안 중증 저혈당 발생률은 에프시토라 알파군 10% 데글루덱군 3%로 확인됐다(RR 3.44; P=0.0011).
美FDA, 노보 '아위클리' 잠재적 혜택이 저혈당 위험보다 크지 않아
릴리에 앞서 노보노디스크의 주 1회 기저 인슐린인 아위클리도 2형 당뇨병 환자 대상 임상3상에서 인슐린 데글루덱 또는 글라진 대비 비열등성을 입증한 바 있다.
하지만 지난해 발표된 ONWARDS 6에서는 1형 당뇨병 환자에게 투약 시 중증 또는 임상적으로 유의한 저혈당 사건이 데글루덱보다 더 빈번하게 나타났고, 저혈당 사건 발생 가능성은 1.9배 유의하게 높았다.
이 같은 저혈당 우려에 따라 FDA 자문위원회는 1형 당뇨병 환자에서 아위클리 허가에 찬성 4표, 반대 7표를 주며 승인을 반대했다. 1형 당뇨병 환자에게 아위클리의 잠재적 혜택이 저혈당 위험보다 크지 않다고 결론을 내린 것이다.
이에 따라 에프시토라 알파도 1형 당뇨병 환자에게 사용할 수 있을지도 미지수다. 일각에서는 주 1회 투여하는 인슐린이 1형 당뇨병 환자에게 최선의 치료전략이 아닐 수 있다는 지적이 제기된다.
주 1회 투여하는 인슐린이 1형 당뇨병까지 활용 범위를 넓히려면 안전하게 사용하기 위한 관리전략을 찾는 연구가 필요할 것으로 보인다.