[ICoLA 2024] 한국지질·동맥경화학회 국제학술대회 26~28일 개최
브라질 Zimerman 박사 "현재 중성지방 낮추는 치료전략 제한적"
새로운 치료 타깃으로 ANGPTL3·ApoC-III 주목
[메디칼업저버 박선혜 기자] 중성지방을 낮추는 치료 후보물질들이 새로운 도구와 새로운 치료 타깃을 통해 활로를 찾고 있다.
현재 임상에서 중성지방을 낮추는 치료전략이 제한적인 가운데, 단백질이 만들어지기 전 RNA 수준에서 질환을 조절하고 치료하는 RNA 치료제를 중성지방 치료에 활용할 수 있을 것으로 기대를 모은다.
이를 통한 새로운 치료 타깃으로 안지오포이에틴 유사단백질3(ANGPTL3)와 아포지단백C-III(ApoC-III)가 주목받는다.
지난 달 26~28일 콘래드 서울에서 열린 한국지질·동맥경화학회 국제학술대회(ICoLA 2024)에서는 'New Antidyslipidemic Agents on the Horizon'을 주제로 새로운 이상지질혈증 치료제에 대해 논의하는 시간이 마련됐다.
이날 브라질 Moinhos de Vento Hospital의 Andre Zimerman 박사는 'Cutting-edge triglyceride-lowering therapies: can we close the gap in hypertriglyceridemia management?'을 주제로 발표했다.
중성지방 증가, 심혈관질환·사망·췌장염 위험 상승과 연관
혈중 중성지방 또는 중성지방 풍부 지단백(triglyceride rich lipoprotein, TRL) 증가는 죽상경화성 심혈관질환 원인으로 지목되며, 모든 원인에 의한 사망 그리고 췌장염 위험 상승과 연관됐다. 하지만 현재 임상에서는 중성지방을 효과적으로 낮추는 치료전략이 제한적이다.
Zimerman 박사는 "체중을 5~10% 줄이거나 스타틴, 피브레이트, 오메가-3 지방산 등 치료를 통해 중성지방을 최소 20%에서 최대 50%까지 낮출 수 있다고 보고된다"면서도 "하지만 중성지방을 낮추는 정말 효과적인 치료제는 없고, 중성지방 감소가 심혈관계 사건 감소로 이어지는지 근거도 제한적이다. 중성지방과 아포지단백B(ApoB)을 모두 낮출 수 있는 새로운 도구와 치료 타깃이 필요하다"고 강조했다.
중성지방을 낮추는 새로운 도구로 주목받는 것이 RNA 치료제로, 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 치료제와 짧은 간섭 RNA(siRNA) 치료제가 대표적이다. 중성지방을 낮추기 위한 새로운 타깃은 ANGPTL3와 ApoC-III가 꼽힌다.
ANGPLT3 타깃한 부파노르센·조다시란, 중성지방 의미 있게 줄여
"ANGPTL3 억제제가 임상3상에 도입할지는 불확실"
간에서 분비되는 ANGPTL3는 지단백분해효소(LPL)와 내피 지방분해효소를 억제한다. ANGPTL3의 기능상실변이는 중성지방, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 수치 감소와 심혈관질환 위험 감소와 연관됐다고 보고된다.
ANGPTL3를 타깃한 새로운 약제로 인간 단일클론항체인 에비나쿠맙과 ASO 치료제인 부파노르센, siRNA 치료제인 조다시란 등이 주목받는다.
혼합형 고지혈증 환자를 대상으로 부파노르센이 잔여 콜레스테롤에 미치는 영향을 조사한 임상2b상 결과, 24주째 초저밀도지단백질(VLDL)-콜레스테롤과 ANGPTL3, 잔여 콜레스테롤 그리고 중성지방 등이 모든 용량·용법에서 위약 대비 의미 있게 감소했다.
다만, 간의 지방 함량은 부파노르센 용량 의존적으로 증가한 것으로 보고된다. 이는 ANGPTL3를 타깃한 약제 임상연구에서 간의 지방 함량 변화를 면밀하게 모니터링해야 한다는 것을 시사했다.
조다시란은 임상2b상에서 혼합형 고지혈증 환자의 24주째 ANGPTL3와 중성지방을 용량 의존적으로 줄인 것으로 나타났다. 조다시란 최대 용량인 200mg 투약 시 위약 대비 ANGPTL3는 74%p, 중성지방은 63%p 감소했다.
주요한 안전성 우려는 없었고 용량 의존적으로 간의 지방 함량이 위약 대비 최대 27% 감소했다. 간, 신장, 혈소판 등과 연관된 안전성 문제는 없었지만, 당뇨병 전단계 환자에서 당화혈색소가 최대 0.4% 증가한 것으로 조사됐다.
하지만 현재로서는 이들 ANGPTL3 억제제가 임상3상에 도입할지 확실하지 않다는 게 Zimerman 박사 설명이다.
ApoC-III 겨냥한 올레자르센·플로자시란, 안전성 우려 없이 지질 조절
올레자르센도 효과 확인했지만 혈소판감소증 등 우려로 FDA 허가 못 받아
또 다른 치료 타깃인 ApoC-III는 LPL 의존적 및 독립적 메커니즘을 통해 TRL 형성을 촉진하고 제거를 막는다.
ApoC-III 기능상실변이는 중성지방 및 심혈관질환 위험 감소와 연관됐다고 조사됐다. ApoC-III를 표적한 새로운 약제는 siRNA 치료제인 플로자시란과 ASO 치료제인 볼라네소르센, 올레자르센 등이 있다.
볼라네소르센은 중증 고중성지방혈증 환자의 중성지방과 VLDL-콜레스테롤을 줄일 뿐만 아니라 급성 췌장염 등 위험도 낮추는 것으로 확인됐다. 간의 지방 함량 역시 최대 52.7% 줄인다고 보고된다. 그러나 출혈 위험 증가와 혈소판감소증 등 우려로 미국식품의약국(FDA) 허가를 받지 못했다.
올레자르센은 심혈관질환 위험이 높은 중등도 고중성지방혈증 또는 중증 고중성지방혈증 환자의 중성지방, ApoB, 비HDL-콜레스테롤 등 수치를 의미 있게 줄였다. 특히 중성지방 수치는 올레자르센 50mg 또는 80mg 투약 시 위약 대비 각 49.3%p와 53.1%p 유의하게 감소했다. 이와 함께 주요 안전성 우려는 없었다.
플로자시란은 혼합형 고지혈증 환자의 중성지방을 위약 대비 최대 62%p 낮췄다. ApoB, 비HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 모두 감소했고 HDL-콜레스테롤은 증가했다.
아울러 플로자시란은 중증 고콜레스테롤혈증 환자 대상 연구에서도 지질 전반에 걸쳐 감소 효과를 보였다. 단, LDL-콜레스테롤 수치는 증가했는데 이는 VLDL 입자가 LDL 입자로 전환되면서 나타난 것으로 추정된다.
연구에서 주요 안전성 우려는 없었고 간의 지방 함량은 가장 고용량에서 증가하는 경향이 관찰됐다. 혈소판감소증은 없었으나 당화혈색소 수치는 주로 당뇨병 전단계 환자에서 최대 0.5% 증가했다.
이들 약제는 중성지방을 크게 낮추더라도 이 같은 효과가 심혈관계 혜택으로 이어지는지는 확실하지 않다는 한계가 있다.
Zimerman 박사는 "고중성지방혈증 치료제가 TLR과 ApoB를 줄여 심혈관계 예후를 개선할 가능성이 있다"면서 "현재 진행 중인 연구 결과를 기다려야 할 것"이라고 밝혔다.