[ACC 2024] Bridge-TIMI 73a, 고중성지방혈증 환자 중성지방 약 50%↓
Balance, 유전질환인 가족성 킬로미크론혈증 증후군 환자 중성지방 낮춰
[메디칼업저버 박선혜 기자] RNA 치료제 중 하나인 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 치료제 올레자르센이 중성지방을 낮추는 기대주로 눈도장을 찍었다.
미국 아이오니스 파마슈티컬스의 올레자르센은 심혈관질환 위험이 높은 중등도 고중성지방혈증 또는 중증 고중성지방혈증 환자의 중성지방을 약 50% 낮추는 효과를 입증했다.
또 유전질환인 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS) 환자의 중성지방을 유의하게 낮췄다. FCS는 중성지방 수치를 높여 치명적인 급성 췌장염 등을 일으킬 수 있는 희귀 유전질환이다.
고중성지방혈증 환자를 대상으로 올레자르센의 효능을 분석한 Bridge-TIMI 73a 임상2상과 FCS 환자를 대상으로 한 Balance 임상3상 결과는 미국 애틀랜타에서 6~8일 개최된 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2024)에서 공개됐다. 두 가지 연구 결과는 발표와 동시에 NEJM 4월 7일자 온라인판에 실렸다.
고중성지방혈증 환자 중성지방·ApoB·비HDL-C 낮춰
올레자르센은 유전적으로 검증된 중성지방 저하 타깃인 아포지단백C3(ApoC3)에 대한 mRNA를 표적하는 ASO 치료제로 한 달에 한 번 피하주사한다. 간에서 만들어져 혈중 중성지방 대사를 조절하는 단백질인 ApoC3 생성을 저해한다.
올레자르센은 Bridge-TIMI 73a 무작위 임상2b상에서 고중성지방혈증 치료제로서 가능성을 입증했다.
연구는 북미 24곳에서 중성지방이 150~499mg/dL인 중등도 고중성지방혈증이면서 심혈관질환 위험이 높거나 중성지방이 500mg/dL 이상인 중증 고중성지방혈증 환자 154명을 모집했다. 중앙값 나이는 62세, 중앙값 중성지방 수치는 241.5mg/dL였다.
전체 환자군은 올레자르센 50mg 또는 80mg 코호트에 1:1 비율로 배정됐다. 이어 각 코호트에서 올레자르센군과 위약군에 3:1로 무작위 분류됐다.
1차 목표점은 등록 당시 대비 6개월째 중성지방 수치 변화율로, 올레자르센군과 위약군 간 차이를 비교했다. 주요 2차 목표점은 ApoC3, 아포지단백B(ApoB), 비HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 등 변화로 정의했다.
조사 결과, 올레자르센 50mg군과 80mg군은 위약군과 비교해 중성지방 수치를 각 49.3%p와 53.1%p 유의하게 낮췄다(모두 P<0.001).
또 모든 용량의 올레자르센군은 위약군 대비 ApoC3, ApoB, 비HDL-콜레스테롤 등 수치를 의미 있게 개선했다. 그러나 LDL-콜레스테롤 수치는 두 군 간 유의한 변화 차이가 없었다.
안전성 평가에서 이상반응과 중증 이상반응은 세 군이 비슷하게 보고됐다. 임상적으로 의미 있는 간, 신장 또는 혈소판 이상은 흔하게 나타나지 않았고, 세 군 모두 위험이 유사하게 확인됐다.
연구 결과를 발표한 미국 하버드의대 Brian A. Bergmark 교수는 "높은 중성지방과 중성지방 풍부 지단백(TRL)을 줄이는 치료전략은 아직 임상적으로 미충족 수요가 남아있다"며 "이번 연구에서 올레자르센의 중성지방을 낮추는 효과는 현재 활용 가능한 치료전략보다 더 컸다. 두 가지 용량의 올레자르산 모두 중성지방 수치가 거의 똑같이 감소했다"고 강조했다.
이어 "이번 연구에 따라 올레자르센이 효과적이고 안전한 약제라고 할 수 있다"며 "특히 환자의 심장마비나 뇌졸중 위험을 낮추려면 ApoB가 감소해야 하는데, 이번 연구를 통해 ApoB 감소를 확인했다는 점에서 의미 있다"고 평가했다.
FCS 환자 ApoC3 65.5~73.7% 줄여
급성 췌장염 발생 가능성 88%↓
올레자르센은 희귀 유전질환 치료제 등극에도 성큼 다가섰다. FCS 치료제로 올레자르센의 가능성을 평가한 Balance 임상3상에서 긍정적 결과를 얻은 덕분이다. 지난해 미국식품의약품(FDA)은 FCS 치료제로서 올레자르센을 패스트트랙 심사 대상으로 지정한 바 있다.
FCS 환자의 중성지방 수치는 심혈관질환 환자의 정상 수치보다 10~100배 높다고 보고된다. 중성지방 수치가 증가하면 심혈관질환, 급성 췌장염 위험 상승을 포함한 건강 문제가 나타날 수 있다.
Balance 임상3상은 이중맹검 위약 대조 연구로 진행됐다. 연구에는 유전적으로 확인된 FCS 환자 66명이 모집됐다. 등록 당시 평균 중성지방 수치는 2630mg/dL였고, 71%는 지난 10년 이내에 급성 췌장염 병력이 있었다.
전체 환자군은 올레자르센 80mg 또는 50mg 피하주사군과 위약군에 무작위 배정돼 53주 동안 4주 간격으로 치료받았다.
1차 목표점은 두 가지로, 첫 번째는 올레자르센 80mg군과 위약군 간 등록 당시 대비 6개월째 공복 중성지방 수치 변화율 차이로 정의했다. 이어 첫 번째 1차 목표점 차이가 유의하다면, 올레자르센 50mg군과 위약군을 비교했다.
2차 목표점은 등록 당시 대비 ApoC3 수치 변화율, 독립적으로 판정된 급성 췌장염 사건 등이 포함됐다.
분석 결과, 6개월째 중성지방 수치는 올레자르센 80mg군이 43.5% 유의하게 줄었다(95% CI -69.1~-17.9; P<0.001). 올레자르센 50mg군도 22.4% 감소했으나 통계적 유의성은 없었다(95% CI -47.2~2.5; P=0.08).
등록 당시 대비 6개월째 ApoC3 수치의 평균 변화율 차이는 올레자르센 80mg군이 위약군보다 73.7% 줄었다(95% CI -94.6~-52.8). 올레자르센 50mg군과 위약군 차이는 65.5%로 의미 있었다(95% CI -82.6~-48.3).
53주째 급성 췌장염 사건은 위약군에서 11건, 올레자르센군에서 각 1건 보고됐다. 급성 췌장염 사건 발생 가능성은 올레자르센군이 위약군보다 88% 유의하게 낮았다(RR 0.12; 95% CI 0.02~0.66).
연구자 판단 하에 올레자르센 또는 위약과 연관됐다고 간주된 중등도 이상반응은 올레자르센 80mg군 4명에게서 확인됐다.
연구를 진행한 네덜란드 암스테르담대학 Erik Stroes 박사는 "올레자르센 두 가지 용량 모두 안전하고 내약성이 좋았다. ASO와 관련된 심각한 치료 관련 이상반응은 없었다"며 "올레자르센은 FCS 환자의 중성지방 수치를 낮추는 새로운 치료전략이 될 수 있다. 향후 더 크고 다양한 환자군을 대상으로 한 추가연구가 필요하다"고 밝혔다.