[KSMO 2024] 새로운 면역억제제 타깃 바이오마커 주제로 발표
흑색종·폐암 분야 임상연구에서 긍정 데이터에 주목
[메디칼업저버 양영구 기자] 암세포는 T세포와 결합해 우리 몸의 면역 작용을 회피한다. 면역관문억제제는 암세포와 T세포가 결합하지 못하도록 수용체를 막아 정상적으로 T세포가 암세포를 공격할 수 있도록 한다.
대표적으로 CTLA-4 억제제 BMS 여보이(성분명 이피릴무맙)와 PD-1 억제제 MSD 키트루다(펨브롤리주맙)가 있다.
이런 가운데 CTLA-4, PD-1 면역관문억제제의 뒤를 이을 차세대 면역항암제로 'LAG-3'에 대한 관심이 뜨겁다.
LAG-3 저해제는 암세포 리간드가 LAG-3 수용체에 붙기 전에 LAG-3를 차단해 T세포의 암세포 살상 기능을 회복시키거나, LAG-3보다 MHC-II와 먼저 결합해 직접 암세포를 살상하는 기전으로 작용한다.
BMS 옵두알라그(렐라틀리맙)가 2022년 FDA로부터 전이성 흑색종 치료제로 허가되면서 글로벌 제약업계의 LAG-3 억제제 개발 경쟁도 뜨거운 상황.
26~26일 코엑스에서 열린 대한종양학회 국제학술대회(KSMO 2024)에서는 LAG-3 억제제를 주제로 발표가 진행됐다.
흑색종에서 효능 입증한 LAG-3 억제제
옵두알라그가 FDA 허가를 받으면서 LAG-3 억제제는 흑색종에 개발 초점이 맞춰져 있다. 실제 연구에서도 흑색종에서 효능을 보인 상황.
이전 치료 경험이 없는 전이성 또는 절제 불가능 흑색종 환자를 대상으로 옵두알라그와 옵디보(니볼루맙) 병용요법과 옵디보 단독요법의 효능과 안전성을 평가한 임상2/3상 RELATIVYTY-047 연구는 FDA 허가 기반이 됐다.
연구 결과, 옵두알라그+옵디보 병용요법의 무진행생존(PFS) 중앙값은 10.1개월로, 옵디보 단독요법 4.6개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 25% 감소시켰다(95% CI 0.62~0.92; P=0.006).
3~4등급 치료관련 이상반응은 옵두알라그+옵디보 병용요법군이 18.9%, 옵디보 단독요법군이 9.7%에서 발생했다.
이후 임상1/2a상 RELATIVITY-020 연구에서는 PD-1 면역항암제로 치료 중이거나 치료 3개월 이내에 질병이 진행된 흑색종 환자를 대상으로 옵두알라그+옵디보 병용요법의 효능과 안전성을 평가했다.
환자들은 이전에 1차 치료를 받고 PD-1 면역항암제를 투여받은 환자군(D1)과 이전에 여러 차례 치료를 받고 PD-1 면역항암제를 투여받은 환자군(D2)으로 분류됐다.
분석 결과 객관적 반응률(ORR)은 D1군이 12%, D2군이 9.2%였다. 반응지속기간(DoR)은 각각 12.9개월, 12.8개월이었고, BICR로 평가한 PFS 중앙값은 각각 2.1개월, 3.2개월로 나타났다. 3~4등급 치료관련 이상반응은 D1군이 15%, D2군이 12.8였다.
현재 옵두알라그는 임상3상 RELATIVYTY-047 연구를 진행 중이다. 이 연구는 완전제거술을 받은 3~4기 흑색종 환자를 대상으로 옵두알라그+옵디보 병용요법과 옵디보 단독요법의 효능과 안전성을 평가 중이다.
이날 발표를 맡은 미국 피츠버그대학 Diwakar Davar 박사는 "LAG-3 억제제는 흑색종에서는 PD-1 면역항암제와의 병용요법을 통해 항종양 활성을 보였지만, 다른 종양에서의 효능과 안전성은 아직 검증되지 않은 상태"라고 전했다.
이외에 리제네론 피안리맙은 절제 불가능 흑색종 환자의 1차 치료 환경과 절제술을 받은 고위험 흑색종(2B~2C기) 환자 치료옵션으로 사노피 PD-1 억제제 리브타요(세미플리맙)과의 병용요법의 효능과 안전성을 평가하는 임상3상과 임상1/2상을 진행 중이다.
다른 적응증으로 확대 도전하는 LAG-3 억제제
LAG-3 억제제는 흑색종을 넘어 다양한 고형종양 적응증에 도전하고 있다.
우선 옵디보+옵두알라그 병용요법은 앞서 위/위식도접합부암 적응증 확대 실패의 그림자를 비소세포폐암 분야에서 지워내고 있다.
실제로 절제 가능한 비소세포페암 환자를 대상으로 옵디보+옵두알라그 병용요법과 옵디보 단독요법의 효능과 안전성을 평가한 연구에서 긍정적 결과지를 받았다.
수술 전 보조요법으로 옵디보+옵두알라그 병용요법을 평가한 이번 연구에서 두군 모두에서 완전절제율(R0 resection)은 95%를 기록했다. 특히 두 군의 병리학적 완전반응(pCR)은 유사했다.
3등급 이상 치료관련 이상반응도 옵디보 단독군 10%, 옵디보+옵두알라그 병용군 13%로 큰 차이가 없었다.
현재 옵디보+옵두알라그 병용요법은 절제 불가능 3~4기 비소세포폐암 환자의 1차 치료 환경에서의 효능과 안전성을 평가하기 위한 임상3상을 진행 중이다.
이외에 피안리맙은 리브타요와의 병용요법이 PD-L1 발현율 50% 이상인 절제 불가능 3~4기 비소세포폐암 환자의 1차 치료옵션으로서의 효능과 안전성을 임상2/3상을 통해 평가하고 있다.
그동안 치료옵션이 부족했던 두경부 편평세포암에서 LAG-3 억제제 피안리맙의 도전은 이어지고 있다.
피안리맙+리브타요 병용요법은 이전 치료 경험이 없는 재발성 두경부 편평세포암 환자를 대상으로 임상1상을 진행했다.
연구는 이전에 PD-1/PD-L1 면역항암제 치료 경험이 없는 환자(코호트11)와 연구 시작 최소 3개월 전 PD-1/PD-L1 면역항암제로 치료받은 경험이 있는 환자(코호트12)로 분류됐다.
분석 결과, 코호트11의 ORR은 33%로, 7%보다 높았다. 질병통제율(DCR)은 코호트11이 47%, 코호트12가 67%였고, 추정 PFS 중앙값은 각각 2개월, 4개월로 집계됐다.
Diwakar Davar 박사는 "후발주자로서 적응증을 확대하려는 전통적인 신약 개발 패러다임은 이제 '효과'가 없을 가능성이 높다"며 "현재 진행 중인 개발 상황을 볼 때 LAG-3를 타겟한 전 략은 유망해보인다"고 말했다.