최근 ‘HOPE-3 연구: 일차 예방을 위한 지질 및 혈압 강하’를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 김재형 전 가톨릭의대 교수가 좌장을 맡은 가운데, Salim Yusuf 교수가 강연 후 질의 응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의 응답 내용을 요약 정리했다.








HOPE-3 연구: 일차 예방을 위한 지질 및 혈압 강하
 

HOPE-3 연구 개요
수축기 혈압이 115 mmHg 초과이거나 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치가 높을 때 심혈관질환 위험이 점진적으로 증가하는 것은 잘 알려져 있으나, 대부분의 혈압 강하 연구들은 심혈관질환 고위험군 또는 수축기 혈압이 160 mmHg 이상인 환자를 대상으로 했으며, statin을 사용한 이상지질혈증 연구들은 LDL-C 및 CRP 수치가 증가해 있거나, 당뇨병 및 고혈압을 동반한 환자를 대상으로 했고, 대부분 유럽 환자 집단에서 연구가 이루어졌기에 중등도 심혈관 위험군 환자의 심혈관질환 예후를 판단하는 것에는 어려움이 있다. 

이에 심혈관질환을 동반하지 않은 중등도 위험군을 대상으로 rosuvastatin 및 candesartan+hydrochlorothiazide(HCTZ)를 사용해 혈압과 지질 수치 조절이 심혈관 사건에 미치는 영향을 평가하기 위해 HOPE-3 연구가 진행됐다.

60세 이상의 여성 또는 55세 이상의 남성에서 다음 중 1개 이상에 해당되는 환자가 포함됐다: 허리 엉덩이 비율(waist-hip-ratio, WHR)이 증가하거나 이상혈당을 보이는 환자, 흡연, 경증의 신장애를 동반한 환자, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 수치가 낮은 환자, 관상심장질환의 과거력이 있는 환자. 혈압 및 LDL-C 수치에 대한 엄격한 제한은 없었고, 심혈관질환이 있는 환자 또는 연구 약물에 대한 적응증이나 금기증을 지닌 환자는 제외되었다. 

21개 국가의 총 12,705명 환자에서 2x2 요인설계(factorial design)를 이용해 각각 위약군, candesartan+HCTZ 투여군, rosuvastatin 투여군, candesartan+HCTZ+rosuvastatin 투여군으로 무작위 배정 했으며<그림 1>, 평균 추적관찰 기간은 5.6년간 추적관찰했다.
 

연구 참여 환자의 99.1%에서 추적관찰이 이뤄졌고, 연구 시작 1년, 3년, 연구 종료 시점에서 환자 순응도가 각각 88%, 84%, 75% 정도로 나타나 높은 환자 순응도를 나타냈다. 

첫 번째 공동 일차 평가변수는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중(p<0.04)으로 정의했으며, 두 번째 공동 일차 평가변수는 첫 번째 일차 평가변수에 심폐소생술을 시행한 심정지 및 심부전, 혈관재개통술의 시행(p<0.02)으로 정의하였다. 이차 평가변수는 두 번째 일차 평가변수에 허혈성 협심증과 뇌졸중을 포함하였다. Intention to treat (ITT) 분석을 이용하여 환자가 약물을 중단해도 연구 분석에 포함될 수 있도록 했으며, 혈압, LDL-C, 위험도에 따른 하위군 분석을 시행하였고, 그 외의 상호작용에 대한 검사를 시행했다. 연구 참여 환자의 기저 특성을 살펴보면 평균 연령은 66세였으며, 여성 환자의 비율이 46%였고, 평균 혈압 및 LDL-C 수치는 각각 138/82 mmHg, 128 mg/dL였다. WHR이 증가되어 있어 참여 환자의 상당수가 비만함을 알 수 있었다. hsCRP 2.0 g/L였으며 환자 중 약 49%가 아시아인이었다. 

Blood Pressure Lowering Arm
Candesartan+HCTZ 투여군에서 위약군 대비 수축기 및 이완기 혈압이 약 6 mmHg, 3 mmHg 감소했다. 그러나 첫 번째 공동 일차 평가변수에서 양 군 간 유의한 차이는 보이지 않았으며(HR 0.93, p=0.40), 두 번째 공동 일차 평가변수 및 이차 평가변수 또한 통계적 유의성을 나타내지 않았다. 심근경색의 경우 약 16%의 감소를 보였으나 역시 통계적으로 유의하지 않았으며 뇌졸중도 약 20%의 감소를 보였다. 심혈관 사건으로 인한 입원은 큰 차이가 없었다. 

수축기 혈압을 기준으로 환자를 세 그룹으로 분류했을 때, 혈압이 143.5 mmHg 이상으로 가장 높은 그룹에서 두 번째 일차 평가변수의 위험도가 24% 감소했으나, 혈압이 131.6~143.5 mmHg인 환자 그룹과 131.5 mmHg 이하인 환자 그룹의 경우 오히려 위험도가 각각 2%, 25% 증가해 혈압이 높은 환자에서 약물로 인한 이득이 증가함을 시사했다.

안전성 연구 결과, 약물 중단이 candesartan+HCTZ 투여군에서는 24.4%, 위약군에서는 25.2%에서 나타났으며, 현기증(lightheadedness)은 각각 3.4%, 2.0%에서 나타났다(p<0.001). 실신(syncope) 및 신기능저하는 양 군에서 비슷한 수준이었다. 

Cholesterol Lowering Arm    
연구 결과, rosuvastatin은 LDL-C, APO B, hsCRP 수치를 감소시켰다. 첫 번째 공동 일차 평가변수는 위약군 대비 rosuvastatin군에서 약 24% 유의하게 감소했으며(p=0.002), 두 번째 공동 일차 평가변수 또한 위약군 대비 약 25% 유의한 감소를 나타냈다(p=0.0004). 이차 평가변수도 위약군 대비 약 23%의 감소를 나타내 유의한 결과를 나타냈으며, 심혈관 사망 및 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 입원이 rosuvastatin군에서 각각 11%, 35%, 30%, 25% 감소했다.

두 번째 공동 일차 평가변수의 누적 발생률을 나타낸 그래프에서 위약군과 rosuvastatin군의 처음 1~3년간의 발생률은 유사하였으나, 이후 위약군에서 rosuvastatin군 대비 확연히 증가했다(HR 0.75, p=0.0004)<그림 2>.
 

관상심장질환 및 뇌졸중의 누적 위험도를 나타낸 그래프에서는 연구 초기부터 위약군 대비 rosuvastatin군에서 위험도가 낮음을 알 수 있었다. LDL-C 수치에 따른 하위군 분석에서도 rosuvastatin은 LDL-C 수치와 상관 없이 위약군에 비해 효과적이었다. 인종에 따른 결과에서도 중국인 환자와 그 외 아시아인 환자와는 유의한 차이를 보이지 않았고, 중국인 환자와 아시아인 환자를 병합시켰을 때 rosuvastatin 효과는 통계적으로 유의한 수준이었다. Rosuvastatin은 DVT의 위험도 또한 55% 감소시켰으며(p=0.013), 이러한 연구 결과는 JUPITER 연구 결과와도 일치하는 양상을 나타냈다. 

안전성 연구 결과, rosuvastatin군에서 위약군 대비 약물 중단율이 낮았으며(23.7% vs. 26.2%, p=0.001), 횡문근융해증 및 근육병증의 발생은 양 군에서 매우 낮았다. 근육통은 rosuvastatin을 사용한 환자 중 약 5.8%에서 나타났으나, 이는 약물을 중단하면 사라지는 통증으로 심각하지 않다. 백내장(cataract) 수술을 시행 받는 환자의 비율이 rosuvastatin군에서 위약군 대비 좀 더 높았으나 다른 연구에서 보고된 바 없으며, 당뇨병의 위험은 위약군 대비 차이를 보이지 않았다. 아시아인 환자의 이상반응에 대한 결과는 전체 연구 결과보다 더욱 우수하게 나타나, 아시아인에서의 statin 효과 및 안전성에 대한 논란을 잠식시켰다. LDL-C 및 심혈관질환 저하에 대한 타 연구들에서는 LDL-C가 감소할수록 심혈관질환에 대한 임상적 이득이 증가하는 경향을 나타냈는데, HOPE-3 연구 결과 역시 이와 같은 맥락을 보였다.

Blood Pressure and Cholesterol Lowering Arm
Rosuvastatin+candesartan+HCTZ 3제 요법군과 이중 위약(double placebo)군을 비교했다(n=6,348). 수축기 혈압 변화를 나타낸 그래프에서 3제 요법은 candesartan+HCTZ와, 이중 위약은 rosuvastatin과 유사한 결과를 나타냈는데, 이는 candesartan+HCTZ에 rosuvastatin을 더해도 혈압 강하에 추가적 이득이 없다는 점을 나타낸다. 또한 LDL-C 수치 변화를 나타낸 그래프에서는 candesartan+HCTZ는 이중 위약과, 3제 요법은 rosuvastatin과 같은 수치를 기록해 candesartan+HCTZ이 추가적 LDL-C 강하 효과를 나타내지 않는다는 점을 나타냈다. 

첫 번째 공동 일차 평가변수는 이중 위약군 대비 3제 요법군에서 약 29% 유의하게 감소했으며(p=0.0054), 두 번째 공동 일차 평가변수 또한 이중 위약군 대비 약 28% 유의한 감소를 나타냈다(p=0.0030). 이차 평가변수도 위약군 대비 약 29%의 감소를 나타내 유의한 결과를 나타냈으며, 심혈관 사망 및 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 입원이 rosuvastatin군에서 각각 18%, 45%, 44%, 27% 감소했다. 두 번째 공동 일차 평가변수의 누적 발생률에 대한 그래프에서는 연구 시작 초반부터 3제 요법의 누적 발생률이 이중 위약군 보다 낮았으며, 이러한 양상은 관상심장질환 및 뇌졸중의 누적 위험도 그래프에서도 비슷하게 나타났다.

전체 연구에서는 rosuvastatin+candesartan+HCTZ 3제 요법, rosuvastatin 단일요법, candesartan+HCTZ 2제 요법은 각각 28%, 26%, 6%의 상대위험도 감소(relative risk reduction, RRR)를 나타냈다. 한편 수축기 혈압이 가장 높은 환자 그룹에서는 rosuvastatin과 candesartan+HCTZ가 20, 24%의 RRR을 보이고 3제 요법에서는 40%를 나타냈으며, 수축기 혈압이 낮은 환자 그룹에서는 rosuvastatin만 임상적 이득을 나타내, 혈압이 높은 환자에서는 3제 병용요법이 혈압이 높지 않은 환자에서는 rosuvastatin 단일 요법이 효과적일 것임을 시사했다<그림 3>.
 

3제 요법과 이중 위약의 안전성 비교 결과, 약물 중단은 3제 요법군에서 이중 위약군 대비 적었고 횡문근융해증 및 근육병증에는 차이를 보이지 않았다. 근육통 및 현기증은 3제 요법군에서 더 많이 발생했다. 신기능 저하 및 신규 당뇨병 발생에는 양 군 간 차이를 보이지 않았으며, 백내장 수술율에서도 차이를 보이지 않았는데 이는 candesartan 사용 시 백내장이 감소했기 때문인 것으로 사료된다. 

결론
Rosuvastatin+candesartan+HCTZ 3제 요법은 위약 대비 주요 혈관 사건을 약 30% 감소시키는 효과를 나타냈다. 고혈압 환자에서는 이러한 임상적 이득이 지질저하제와 혈압강하제 모두에서 기인하였으나, 혈압이 높지 않은 환자에서는 rosuvastatin에 의해서만 임상적 이득이 있었던 것으로 비춰진다. 

Q&A

Q: 일반적으로 정상 혈압(normotensive)에서 혈압강하제를 포함하는 병용요법을 사용할 경우 위해할 것으로 예측하는데, 정상 혈압 환자가 포함돼 있는 HOPE-3 연구에서 왜 혈압강하제, 특히 HCTZ를 포함하는 병용 요법을 선택했는지 궁금합니다. 

A: 정상 혈압에서의 혈압 강하 정도는 매우 미약한 수준이기 때문에 유해할 것이라고 예측하지 않았습니다. HCTZ를 포함한 이유는 candesartan과 병용 시 나타날 수 있는 이상반응을 상호적으로 보완하며, 혈압 강하에 있어 시너지 효과를 나타내기 때문입니다.

Q: 연구 결과에서 rosuvastatin이 LDL-C 수치와 상관 없이 일차 평가변수를 감소시키는 효과를 나타냈는데, LDL-C 이외의 다른 지질은 연구 결과에 어떠한 영향을 미치는지 궁금합니다.

A: Non-LDL-C의 영향은 매우 적었습니다. 

Q: 총 사망률 감소에 있어 통계적 유의성을 나타내지 못한 이유는 무엇입니까?

A: 총 사망률은 심혈관 사망 및 비심혈관 사망을 포함합니다. 연구 결과, 총 사망률의 1/3 정도만 심혈관 사망이었기에 통계적 유의성을 나타내는 데 어려움이 있었습니다. 

Q: ACC/AHA 가이드라인에서 statin 사용을 권장하는 부분과 HOPE-3 연구 참여 환자군의 연계성이 있는지요?

A: 가이드라인이 개정되기 위해서는 시간이 필요합니다.  또한, 최신 가이드라인에서는 심혈관사건이 연간 1% 이상 발생할 경우 statin을 사용하도록 권고하고 있습니다. 

Q: SPRINT 연구 결과와 HOPE-3 연구 결과에 차이가 있는 이유는 무엇이라고 생각하십니까?  

A: SPRINT 연구의 경우 HOPE-3 연구보다 혈압이 훨씬 높은 고위험군 환자를 대상으로 했으며, 대부분의 환자에서 혈관질활을 동반하고 있기 때문에 다른 유사한 연구들과 비교돼야 할 것입니다. 환자의 기저 위험도가 비슷하다면 결과는 비슷할 것으로 예상됩니다. 

Q: 환자에게 약물을 처방할 때 rosuvastatin 단일요법과 rosuvastatin+candesartan+HCTZ 병용요법 중 어느 쪽이 임상적 이득이 크다고 생각하십니까?

A: 혈압이 높은 환자라면 rosuvastatin+candesartan+HCTZ을, 그렇지 않은 환자라면 rosuvastatin 단일요법을 처방하는 것이 좋을 것으로 생각됩니다.

  정리·메디칼라이터부
사진·김민수 기자