LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 조절하는 유전자의 변이를 분석해 당뇨병 발병 위험을 예측할 수 있다는 연구가 공개됐다.

JAMA 10월 4일자 온라인판에 실린 연구에 따르면, NPC1L1(Niemann-Pick C1 Lke1) 또는 HMGCR(HMG-CoA reductase) 유전자 변이주(genetic variant)가 있거나 이들 근처에 LDL-C를 낮추는 대립유전자가 있다면 제2형 당뇨병 발병 위험이 증가했다.

여기서 NPC1L1은 LDL-C를 낮추는 약제인 에제티미브(ezetimibe)의 표적 유전자로, 활성이 억제될 경우 소장에서 콜레스테롤 흡수율이 낮아진다.

스타틴(statin)의 타깃인 HMGCR은 간에서 콜레스테롤을 합성하는 중요한 효소로서, 활성이 억제되면 LDL-C 수치가 감소한다.

이렇듯 NPC1L1과 HMGCR은 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자이기 때문에 여러 연구에서는 지질저하제의 효능을 평가하는 대리표지자로서 두 유전자를 분석하고 있다.

그러나 HMGCR 근처에 위치한 대립유전자는 제2형 당뇨병 위험을 높인다고 밝혀졌지만, NPC1L1 근처의 대립유전자도 당뇨병 발병과 관련이 있는지를 분석한 연구는 없었다.

이에 영국 케임브리지 의대 Luca A. Lotta 교수팀은 NPC1L1 근처의 대립유전자 또는 HMGCR, PCSK9, LDLR과 같은 LDL-C를 조절하는 다른 유전자가 제2형 당뇨병 발병에 영향을 주는지 분석했다.

연구팀은 유럽과 미국에서 1991년부터 2016년까지 시행된 연구를 모아 메타분석을 시행했다. 연구에는 제2형 당뇨병 환자 5만 775명과 대조군 27만 269명, 관상동맥질환 환자 6만 801명과 대조군 12만 3504명이 포함됐다. 

연구팀은 이들을 대상으로 LDL-C를 조절하는 유전자 변이주와 관상동맥질환 및 제2형 당뇨병과의 상관관계를 평가했다.

분석 결과, NPC1L1 변이주가 있다면 LDL-C가 낮아지면서 관상동맥질환 위험이 감소했지만, 상대적으로 제2형 당뇨병 위험은 증가했다.

구체적으로 NPC1L1 변이주로 인해 LDL-C가 1mmol/L(38.7mg/dL) 낮아질 때마다 관상동맥질환 발병 위험은 약 40% 감소했지만(OR 0.61; 95% CI 0.42-0.88; P=0.008), 제2형 당뇨병 발병 위험은 약 2.5배 증가했다(OR 2.42; 95% CI 1.70-3.43; P<0.001).

간세포에서 LDL-C 처리 과정을 억제하는 PCSK9 유전자의 변이주가 생긴 경우도 앞선 결과와 유사하게 LDL-C가 1mmol/L 낮아질 때마다 제2형 당뇨병 발병 위험이 19% 증가했다(OR 1.19; 95% CI 1.02-1.38; P=0.03).

즉 LDL-C 감소에 따라서 유전자 변이주는 관상동맥질환 발병 감소와 관련있지만(I²=0%; P=0.93), 제2형 당뇨병 위험 증가와 연관성이 있는 것으로 나타났다(I²=77.2%; P=0.002)

Lotta 교수는 "유전자와 질환과의 연관성을 메타분석한 결과, NPC1L1 유전자 변이주가 있거나 그 근처에 LDL-C를 조절하는 다른 유전자가 있다면 당뇨병 발병 위험이 높아졌다"면서 "향후 지질저하제 치료로 나타날 수 있는 잠재적 이상반응을 예측하는 데 유용한 지표가 될 것"이라고 설명했다.